Ретроспективный фармакоэкономический анализ вакцины "энцепур взрослый" для профилактики клещевого энцефалита и оценка ее безопасност

Использование иммуномодулирующих препаратов в вакцинопрофилактике, в первую очередь, диктуется необходимостью уменьшения дозы вводимого антигена. Примером тому является конъюгированная полимер-субъединичная гриппозная вакцина Гриппол, в которой присутствие иммуномодулятора полиоксидоний позволило в 3 раза снизить прививочную дозу антигенов (Хаитов Р.М., Некрасов А.В., и др., 1999).  

Полиоскидоний, а также ликопид, миелопид (МП-3) относятся  к препаратам, оказывающим преимущественное воздействие на клетки макрофагально-моноцитарной системы. К иммуномодуляторам, воздействующим на Т-систему иммунитета, относятся многочисленные препараты, полученные из тимуса крупного рогатого скота, их родоначальник Т-активин и иммуномодуляторы последнего поколения - миелопид (его фракция МП-1) и имунофан, которые используются в качестве форсификаторов вакцинального процесса.  

В настоящее  время находятся в стадии разработки и испытаний форсифицированная  брюшнотифозная вакцина на основе Ви- и О-антигенов (форсификатор –полиоксидоний), вакцина против гепатита А и В "ГЕП-А+В-ин-Вак" (форсификатор – полиоксидоний), поликомпонентная вакцина ВП-4 против условно-патогенных микробов (форсификатор – мультиплетные пептиды), бесклеточная коклюшная вакцина (фосификатор – полиоксидоний).  

Перспективным может также оказаться совместное применение вакцинных препаратов и иммунотропных лекарственных средств, восстанавливающих реакции иммунитета, в том числе и способность к продукции антител. С этой точки зрения внимание иммунологов привлекает простота эксперимента и возможность добиться быстрого эффекта. Предпринятые на нашей кафедре попытки форсификации иммунного ответа на вакцинацию против гепатита В у детей со злокачественными опухолями на фоне полихимиотерапии сочетанным введением рекомбинантной вакцины и иммуномодуляторов в целом показывают перспективность такого подхода. В конечном итоге, у детей с иммуносупрессией после введения иммуностимуляторов возрастает способность к продукции специфических антител на рекомбинантную вакцину. Уровень антител на введение имунофана, полиоксидония и гепона практически всегда возрастал (в среднем в 46-77 раз). Достоверные различия получены во всех сериях опыта при анализе среднегеометрических титров антител при введении полиоксидония и гепона.  

Сегодня принципиально  важно, что метод форсифицированной вакцинации можно считать актуальным, он открывает перспективы совершенствования вакцин в решении важного вопроса формирования протективного иммунитета, в том числе у иммунодефицитных лиц.  

СОСТАВ ВАКЦИН  

В состав вакцин помимо аттенуированных микроорганизмов или антигенов, обеспечивающих развитие специфической невосприимчивости, входят и другие компоненты. Их можно разделить на две группы.  

К первой относятся  вещества, вносимые в препарат с  целью обеспечения стабильности его антигенных свойств (стабилизаторы), поддержания стерильности (консерванты), повышения иммуногенности (адъюванты).  

В качестве стабилизаторов используются исключительно вещества, на которые имеются фармакопейные  статьи: сахароза, лактоза, альбумин человека, натрия глютамат. Наличие их в препарате не оказывает какого-либо влияния на его реактогенность.  

Назначение консервантов, - химических веществ, обладающих бактерицидным  действием, состоит в обеспечении  стерильности инактивированных вакцин, выпущенных стерильными. Последняя  может быть нарушена в результате образования микротрещин в отдельных ампулах, несоблюдения правил хранения препарата во вскрытой ампуле (флаконе) при проведении процедуры вакцинации.  

ВОЗ рекомендует  использование консервантов прежде всего для сорбированных вакцин, а также препаратов, выпускаемых в многодозовой расфасовке. Наиболее распространенным консервантом как в России, так и во всех развитых странах мира является мертиолят (тиомерсал), представляющий собой органическую соль ртути, не содержащую, естественно, свободную ртуть. Содержание мертиолята в АКДС, анатоксинах, вакцине гепатита В и других сорбированных препаратах (не более 50 µкг в дозе), требования к его качеству и методам контроля в нашей стране не отличаются от таковых в США, Великобритании, Франции, Германии, Канады и др. странах.  

Поскольку мертиолят  неблагоприятно влияет на антигены инактивированных полиовирусов, в зарубежных препаратах, содержащих инактивированную полиомиелитную вакцину, в качестве консерванта  используют 2-феноксиэтанол. В качестве минеральных сорбентов, обладающих адъювантными свойствами, используют алюминия гидроксид, алюминия фосфат, N- оксидированное производное поли-1,4-этиленпиперазина - полиоксидоний, холерный токсин и лабильный токсин E.coli, стимулирующие образование секреторных IgA антител. В настоящее время проходят испытания и другие виды адъювантов. Их практическое использование позволяет снизить антигенную нагрузку препарата и тем самым уменьшить его реактогенность.  

Вторая группа включает вещества, присутствие которых в вакцинах обусловлено технологией их производства (гетерологичные белки субстрата культивирования, антибиотики, вносимые в культуру клеток при производстве вирусных вакцин, компоненты питательной среды, вещества, используемые для инактивации). Современные методы очистки вакцин от этих балластных примесей позволяют свести содержание последних к минимальным величинам, регламентируемым нормативной документацией на соответствующий препарат. Так, по требованиям ВОЗ, содержание гетерологичного белка в парентерально вводимых вакцинах не должно превышать 0,5 µкг в прививочной дозе, а содержание антибиотиков (канамицина или мономицина) в коревой, паротитной и краснушной вакцинах не должно превышать 10 ед. в прививочной дозе. Здесь же уместно отметить, что при производстве вирусных вакцин запрещено использовать антибиотики, обладающие выраженными сенсибилизирующими или токсическими свойствами (пенициллин и его производные, стрептомицин, тетрациклины).  

При производстве бактериальных вакцин антибиотики  не используются. Наличие в анамнезе прививаемого указаний о развитии аллергических реакций немедленного типа на вещества, входящие в состав конкретного препарата (сведения о них содержатся во вводной части Инструкции по применению), является противопоказанием к его применению.  

ПРОИЗВОДСТВО  ВАКЦИН И ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАДЗОР ЗА ИХ КАЧЕСТВОМ  

В соответствии с Законом Российской Федерации "О лекарственных средствах", утвержденным 22 июня 1998 г, производство лекарственных средств, к которым  относятся и иммунобиологические препараты, осуществляется предприятиями-производителями лекарственных средств, имеющими лицензию на их производство”. В России на 16 предприятиях производится 50 видов вакцин против 28 инфекционных заболеваний (таб. 2). Практически все вакцины соответствуют по основным показателям безопасности и эффективности требованиям ВОЗ, по активности каждая из них нуждается в дальнейшем совершенствовании.  

Таблица 2

Вакцины, выпускаемые  в Российской Федерации 

Виды вакцин Инфекции, для профилактики которых

применяются вакцины

Живые вакцины Бруцеллез, грипп, корь, лихорадка Ку, желтая лихорадка, эпидемический паротит, полиомиелит, сибирская язва, туберкулез, сыпной тиф, туляремия, чума

Убитые (инактивированные) и субъединичные вакцины Бешенство, брюшной тиф, грипп, клещевой энцефалит, коклюш, холера, лептоспироз, гепатит А, сыпной тиф, герпес I и II типа

Химические вакцины Менингококковая инфекция, холера, брюшной тиф

Анатоксины Дифтерия, столбняк, гангрена, ботулизм, холера, стафилококковые и синегнойные инфекции

Рекомбинантные  вакцины Гепатит В

Вакцины с искусственным  адъювантом Гриппозная вакцина с полиоксидонием, вакцина гепатита А с полиоксидонием

Современное производство вакцин, как и других МИБП, должно основываться на соблюдении Санитарных правил СП 3.3.2.015-94 “Производство и контроль медицинских иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества”, - документа соответствующего зарубежным “Good Manufacture Practice”(GMP). Этот нормативный документ включает комплекс требований к производству и контролю МИБП, гарантированно обеспечивающих их активность, безопасность и стабильность, и распространяется на все предприятия, производящие МИБП, независимо от их ведомственной принадлежности. В соответствии с вышеупомянутым Законом запрещается производство, продажа и применение лекарственных средств (в том числе произведенных за рубежом), не прошедших Государственную регистрацию, т.е. не включенных в Государственный реестр лекарственных средств.  

Основным нормативным  документом, определяющим требования к качеству МИБП и методы его контроля, является Фармакопейная статья (ФС), утверждаемая Министерством здравоохранения и социального развития РФ. Данный документ, являющийся Государственным стандартом, содержит требования, предъявляемые ВОЗ к биологическим продуктам, что позволяет осуществлять выпуск отечественных препаратов на уровне мировых стандартов.  

Документом, определяющим технологию производства МИБП, является Регламент производства препарата (РП), который согласовывается с  ГИСК им. Л. А. Тарасевича или другой контролирующей организацией.  

К нормативным  документам относится также инструкция по применению препарата. Придавая первостепенное значение вопросам качества МИБП, в  первую очередь их безопасности и  эффективности, Законом Российской Федерации "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней", утвержденном 17 сентября 1998 г. (см. Приложение №2), определена обязательная сертификация производства препарата, выдаванная ГИСК им. Л.А.Тарасевича, и лицензия на производство и реализацию препарата, выданная Министерством медицинской промышленности. Государственный контроль качества МИБП, в том числе и импортных, осуществляет Государственный НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л. А. Тарасевича Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ГИСК им. Л. А. Тарасевича).

Постановлением  Правительства Российской Федерации  № 1241 от 18 декабря 1995 г. на ГИСК им. Л. А. Тарасевича возложены функции Национального  органа контроля медицинских иммунобиологических  препаратов.

В его функции входят:

экспертиза нормативно-технической  документации на препараты;

испытания новых  препаратов с целью их регистрации;

сертификация  производственных серий вакцин;

научная работа по совершенствованию методов стандартизации и контроля МИБП;

разработка национальных стандартов и требований к условиям производства и контролю качества МИБП.

Помимо ГИСК им. Л. А. Тарасевича, в структуру  Национального органа контроля входят еще 8 испытательных организаций, а  именно: онкологический научный центр, гематологический научный центр, институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского и др. При Национальном органе контроля МИБП действует номенклатурная комиссия, комиссия по GMP, Комитет по медицинской этике. При Министерстве здравоохранения и социального развития РФ работает Комитет МИБП, в состав которого входят ведущие эксперты в области разработки, производства и контроля МИБП, которые имеют право выдавать заключения о принятии разрешения или отказа в регистрации новых вакцинных препаратов, а также об исключении из практики устаревших МИБП.

Первые вакцины  против КЭ представляли суспензию ткани  мозга мышей, инфицированных вирусом  КЭ, инактивированного формалином в концентрации 1:600-1:750. До 1958 г. эта вакцина применялась и была достаточно эффективной, однако массовой применение тормозилось в силу ее высокой реактогенности, аллергизации, и поражения, в ряде случаев, вещества мозга.

В 60-х года изготовили живую аттенуированную вакцину  против КЭ из штамма вируса КЭ Еланцева. Ею в течение 1969-1973 гг. было привито более 800 тыс. человек проживающих на территориях, эндемичных по КЭ.

В процессе вакцинации выявились поствакцинальные осложнения, которые были расценены как постпрививочный  КЭ.

Проведенные специальными комиссиями исследования случаев поствакцинального заболевания, а также изучение вакционного штамма на лабораторном уровне послужили основанием для снятия живой вакцины против КЭ с производства и запрещения ее применения для профилактики КЭ.        

Вакцина Энцепур  Взрослый — культуральная инактивированная высокоочищенная вакцина для профилактики клещевого энцефалита, одна доза содержит 1,5 мкг антигена вируса штамма К-23, сорбированного на гидроксиде алюминия (1 мг, адъювант). 

Вакцина применяется  для активной иммунизации против КЭ взрослых и подростков, начиная с 12-летнего возраста, которые постоянно или временно находятся в регионах, эндемичных по КЭ.

Производитель: Новартис Вакцины и Диагностика  ГмбХ и Ко.КГ (Германия)

Энцепур® был  лицензирован в Германии в 1991 г. На территории РФ Энцепур® Взрослый применяется с 1999 г. (per.удостоверение П-8-242-№ 010778, 26.01.99.), перерегистрация № 013657/01-2002 от 25.01.2002, перерегистрация П 013657/01 от 06.03.2009 г.

Существует прямая зависимость между количеством  введенного антигена вируса КЭ и уровнем  последующего иммунного ответа: большее  количество вводимого антигена вызывает более напряженный иммунитет. Антиген вируса КЭ является чужеродным для организма, и увеличение его дозы в вакцине повышает и выраженность, и частоту побочных реакций, столь характерные для вакцин данного класса. Таким образом, количество антигена вируса клещевого энцефалита в вакцине должно представлять собой строго обоснованную дозу, необходимую для развития защитного иммунитета, но дающую минимум из возможных побочных эффектов.

Энцепур® содержит клинически подобранные дозы антигена для детей и взрослых. Исследования иммунного ответа в интервале от 0,3 мкг до 3 мкг и затем более детальные исследования интервала 1—2 мкг показали, что оптимальной дозой антигена для взрослых, обеспечивающей 100% сероконверсии при минимуме побочных реакций является доза в 1,5 мкг.