Ретроспективный фармакоэкономический анализ вакцины "энцепур взрослый" для профилактики клещевого энцефалита и оценка ее безопасност

3. Все прямые медицинские затраты. 
   

  Непрямые затраты (альтернативные издержки, издержки упущенных возможностей) обусловлены, главным образом, отсутствием больного или его близких на работе, необходимостью выплаты им социальных пособий по нетрудоспособности, невозможностью выполнять социальные функции. Методология учета непрямых затрат тесно связана с методологией оценки экономической выгоды от применения медицинских вмешательств, что изложено в настоящем издании при описании анализа «затраты-выгода».

  Для определения непрямых затрат используются методики «человеческого капитала», «фрикционных» затрат и оценка «выявленных предпочтений».

  Методика «человеческого капитала» («human capital" method) основывается на учете потерь, связанных с отсутствием индивидуума на рабочем месте в связи с заболеванием, инвалидностью или преждевременной смертью. В зарубежных работах потери чаще оцениваются на основе недополученной заработной платы. Рекомендуется брать среднюю заработную плату на рынке труда с учетом возраста и профессиональной категории (квалификации) пациента. В отечественной экономике здравоохранения оценка проводится чаще по величине недопроизведенного национального дохода (продукта). Весь доход делится на количество работающих и число рабочих дней; получается величина недопроизведенного «дневного» национального продукта. Умножая полученную величину на число дней нетрудоспособности можно получить значение непрямых затрат.

  С другой стороны, при временной нетрудоспособности работа (а соответственно и доля национального продукта) выполняется коллегами; при стойкой утрате трудоспособности работодатель нанимает нового работника. Таким образом, необходимо введение определенных поправок в показатель «человеческого капитала».

  «Фрикционные затраты» («friction costs» method - «метод скольжения затрат»). Отсутствие человека на рабочем месте может быть как временным так и постоянным, связанным с его смертью, глубокой инвалидизацией вследствие болезни. При этом уже через короткое время обязанности отсутствующего перераспределяются между другими сотрудниками, в результате чего потери общества, связанные с отсутствием заболевшего на рабочем месте, не столь велики.

Очевидно, что  временная нетрудоспособность и  постоянная несут различные финансовые последствия.

Суть «фрикциооного» метода сводится к тому, что определяется фрикционный период, т.е. время, в течение которого работодатель полностью восстановит нарушенную производительность труда.

Длительность  этого периода в каждой стране определяется индивидуально.

2.7. Классификация результатов:

1. Эффективность, измеряемая в натуральных единицах, например:
• снижение артериального давления;
• сокращение времени лечения;
• сохраненные годы жизни;
• сохраненные жизни.
2. Полезность лекарственного средства, измеряемая в параметрах полезности, например:

• эквивалентные годы здоровья (HYEs — healthy  year equivalents);

• годы возвращенной трудоспособности (DALYs —disability adjusted life years);
• возвращенные годы полноценной жизни (QALYs — quality adjusted life years).

Глава 3. Теоретические основы вакцинопрофилактики.

Вакцинопрофилактика (активная иммунизация, специфическая иммунопрофилактика) — это искусственное воспроизводство иммунного ответа путем введения вакцины с целью создания невосприимчивости к инфекции.  

Вакцинопрофилактика проводится вакцинными препаратами, содержащими специфический антиген.  

К вакцинам относятся  препараты, получаемые из бактерий, вирусов, грибов, простейших, а также продуктов  их жизнедеятельности, предназначенных  для активной иммунизации с целью  профилактики и терапии инфекционных, грибковых и паразитарных болезней.  

В ответ на введение антигена в организме закономерно  возникает активация иммунной системы  в виде ряда последовательных этапов:

• захват антигена макрофагами; расщепление (процессинг) и представление (презентация) пептидных фрагментов антигена Т-клеткам, (рис.1);
• пролиферация и дифференцировка Т-клеток с появлением регуляторных хелперов и супрессоров, цитотоксических Т-клеток, клеток памяти;
• активация В-клеток с превращением их в плазматические антителпродуцирующие клетки;
• формирование иммунологической памяти;
• продукция специфических антител;
• снижение уровня антител.

Как видно из рисунков 1-3, антиген попадает в организм, захватывается антигенпредставляющей  клеткой (АПК) – макрофагом (а также  клетками Лангерганса, дендритными клетками), который передает обработанный сигнал двум типам лимфоцитов – В-клетке и Т-клетке. Одновременно В-клетка получает сигнал от Т-лимфоцита-помощника. Только после этого В-клетка начинает делиться, чтобы превратиться в антителпродуцирующую клетку или клетку памяти. В основе взаимодействия АПК с Т-клеткой лежит явление, названное «двойным распознаванием». Смысл этого явления состоит в том, что макрофаг может передать сигнал об антигене не любому Т-лимфоциту, а только «своему», тождественному по генам гистосовместимости. Гены гистосовместимости относятся к главному комплексу тканевой гистосовместимости МНС (от англ. «major histocompatibility complex»), который осуществляет генетический контроль иммунных реакций. Сегодня исследованы МНС различных видов млекопитающих, при этом наиболее полно изучены МНС двух видов: мыши – система Н-2 и человека – система HLA (Human Leykocyte Antigen). Система HLA является наиболее полно изученной генетической системой не только в геноме человека, но и млекопитающих.  

Захваченные путем  фагоцитоза, антигены процессируются до пептидных фрагментов и представляются на поверхности антигенпрезентирующей  клетки в комплексе с HLA-молекулами (клеточными детерминантами главного комплекса гистосовместимости) I и II класса, что в дальнейшем приводит к активации специфических хелперных (CD4+) и цитолитических (CD8+) Т-лимфоцитов.  

Регуляция иммунного  ответа осуществляется Т-хелперами  через цитокины. В 1986 году Т.Mosmann и  соавт. описали две альтернативные субпопуляции Т-хелперов (Th): Th1, продуцирующие ИЛ-2, гамма-ИФН и лимфотоксин (ФНО-бета), основная функция которых – контроль клеточно-опосредованной формы ответа в виде гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), и Th2 – хелперы антителообразования, продуцирующие ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13. Помимо вышеперечисленных субпопуляций были выделены дополнительные клоны: Th0, одновременно продуцирующий Th1 и Th2, а также Th3, продуцирующий трансформирующие факторы роста (ТФП), которые генерируются при энтеральном введении антигена в иммунной системе слизистых и регулируют локальный синтез IgA.  

Теоретически  в механизме развития антиинфекционной защиты участвуют как клеточные, так и гуморальные факторы, однако для каждой инфекции характерно преобладание того или иного вида иммунитета. В эксперименте показано, что с ответом Th1-типа ассоциировано развитие протективного иммунитета при инфекциях, вызванных патогенами, имеющих внутриклеточный путь размножения, (туберкулез, листериоз, сальмонеллез, туляремия, бруцеллез, токсоплазмоз, риккетсиоз).  

Scott P. (1993) связывает  действие Mycobacterium tuberculosis с активацией  Т-клеточного иммунитета.  

В то же время  развитие гуморальных механизмов иммунного  ответа характерно при многих вирусных инфекциях (краснуха, ветряная оспа, клещевой энцефалит, полиомиелит, паротит, корь) (Воробьев А.А., Медуницын Н.В., 1995). Основные механизмы иммунного ответа действуют и при иммунизации различными вакцинами, что, по всей видимости, определяет эффективность вакцины. Так, например, доказано в эксперименте, что живой респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) индуцирует Th1-подобный иммунный ответ, а инактивированный – Th2-ответ, с чем связывали неэффективность вакцинации детей инактивированной субъединичной РСВ-вакциной (Graham B, et al1993; Welliver R et al, 1994).

 Рисунок 1 и 2

 Рисунок 3  

Многими исследователями  описано иммуномодулирующее действие вакцин, связанное с генерацией Th различных типов. Хорошо известно, какое  сильное неспецифическое воздействие  на иммунную систему оказывает коклюшный компонент АКДС-вакцины.  

Медуницын Н.В. (2004) отмечает, что многие возбудители  инфекций и вакцины способны неспецифически стимулировать антителообразование, фагоцитоз и другие реакции клеточного иммунитета, в результате может возникать супрессия иммунного ответа.  

По мнению Железниковой Г.Ф. (2003), иммуномодулирующее действие вакцин, способных вызвать как  супрессию, так и активацию отдельных  иммунных функций, должно учитываться  при вакцинации детей с аутоиммунной патологией, обусловленной аутореактивными Th1 (2000). В частности автор делает предположение о том, что у таких детей надо с осторожностью применять вакцины, индуцирующие преимущественно Th1-подобный иммунный ответ. Напротив, детей с аллергическими заболеваниями, в генезе которых предполагается участие Th2 с IgE-зависимым механизмом немедленной аллергии, следует с повышенной осторожностью прививать белковыми или инактивированными вирусными вакцинами с преимущественно Th2-подобным типом иммунного ответа.  

Имеются существенные различия в иммунной реакции на введение живых и инактивированных вакцин, на первичное и повторное введение вакцинных антигенов. Медуницын Н.В. в своей монографии «Вакцинология» (2004г.) отмечает, что процесс формирования иммунного ответа на введение вакцин, являясь многоступенчатым, начинается в участке введения антигена. При этом вакцинный антиген подвергается процессингу и презентации с помощью местных вспомогательных клеток (Лангерганса, дендритных клеток, М-клеток кишечника и др.), в дальнейшем антиген фиксируется в регионарных лимфатических узлах, селезенке, печени и других органах, в которых также происходит тот же процесс переработки и презентации антигена.  

Несомненно, характер развития иммунитета зависит от типа вакцины (живая или убитая).  

При первичном  введении (вакцинация) живой вирусной вакцины в неиммунном организме  вакцинный штамм возбудителя  попадает в тропный орган, где  происходит его репродукция с  последующим выходом в свободную  циркуляцию и включением цепи иммунологических реакций, идентичных таковым при естественной инфекции. Именно поэтому реакция на введение живых вакцин особенно часто возникает по истечении как бы инкубационного периода и проявляется ослабленным симптомокомплексом естественной инфекции (увеличение затылочных лимфоузлов на введение краснушной вакцины, околоушных слюнных желез – на паротитную вакцину и т.д.). Иммунный ответ в этом случае характеризуется появлением в крови на 3-6 день антител класса IgM с последующим переключением на синтез антител класса IgG. Очевидно также, что в ходе такого взаимодействия формируются и клетки иммунологической памяти, отвечающие за длительность иммунитета. На повторное введение вакцины происходит быстрое и интенсивное образование IgG антител.  

Формирование  иммунологической памяти связано с образованием популяций Т- и В-клеток памяти, характерной особенностью которых является быстрая пролиферация под влиянием специфического антигена с образованием большой популяции клеток-эффекторов и синтезом соответственно большого количества антител и цитокинов. Иммунологическая память может сохраняться годами, а иногда и всю жизнь (оспа, корь и др.).  

Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин (2000г.) отмечают, что именно иммунологическая память лежит в  основе поствакцинального иммунитета и представляет собой высокоэффективную защиту организма от реинфекции, т.е. повторного заражения тем же возбудителем. В принципе, иммунная система «способна к обучению» при введении любого вакцинного препарата. Однако при введении инактивированных адсорбированных вакцин (АКДС, АДС) иммунный ответ характеризуется низкой и непродолжительной продукцией антител, что требует повторного введения препарата.  

Адсорбированные вакцины вводятся трехкратно с интервалом 1-2 месяца с ревакцинацией через 1 год после последней вакцинации, при этом формируется грунд-иммунитет. Впоследствии ревакцинация проводится анатоксинами с уменьшенной антигенной нагрузкой (АДС-М), что приводит к развитию, так называемого, бустерного эффекта за счет включения клеток памяти. Приобретенный антиинфекционный иммунитет является типоспецифическим, т.е. возникает на конкретные виды микроорганизмов. Он может быть антитоксический, антибактериальный, противовирусный, к грибам, паразитам и гельминтам. Антитоксический иммунитет развивается при дифтерии, столбняке, ботулизме и др. Следует отметить, что антитоксический иммунитет не предотвращает бактерионосительство.  

Живые вирусные вакцины, действие которых рассчитано на размножение вируса в организме  привитого, создают стойкий иммунитет  уже после первого введения. Повторная вакцинация позволяет привить от инфекций тех лиц, у которых 1-я доза вакцины по той или иной причине не привела к выработке иммунитета.  

Здесь возможны следующие варианты:

ревакцинирующая доза вводится ребенку, у которого сохранился уровень специфических антител после вакцинации;

ревакцинирующая доза вводится ребенку с утерянным  иммунитетом, но у него сохранились  клетки памяти;

первичная доза вакцины оказалась “некачественной”, что нередко бывает при несоблюдении холодовой цепи или других причин (гибель вакцинного штамма, отсутствие репликации в тропном органе и др.).