Ретроспективный фармакоэкономический анализ вакцины "энцепур взрослый" для профилактики клещевого энцефалита и оценка ее безопасност

Надо полагать, что при первом варианте ревакцинирующая  доза вируса будет инактивирована циркулирующими в крови антителами и, вероятнее  всего, не произойдет усиления специфического антителообразования или иммунный ответ будет слабым за счет возможной его стимуляции иммунными комплексами. При втором варианте (ревакцинация ребенка с утерянным иммунитетом, но с клетками памяти) вторая доза вакцины приведет к быстрому и высокоэффективному иммунному ответу.  

В последнем  случае у ребенка отсутствует  не только иммунитет, но и клетки памяти, поэтому введение ревакцинирующей  дозы вызовет цепь последовательных иммунных реакций, свойственных таковым  при первой встрече с этим антигеном. Иммунная система ребенка адекватно отвечает и на одновременное введение нескольких антигенов, при этом продукция антител в ответ на все эти антигены происходит так же, как при раздельном их введении (см. гл. «Комбинированные вакцины»). Более того, некоторые вакцины при их одновременном введении, способны оказывать адъювантное действие, т.е. усиливать иммунный ответ на другие антигены. Хорошо известны иммуномодулирущие свойства токсина Bordetella pertussis (Краскина Н.А. и др. (1989), Caspi R. et al, (1996)).  

Из комплексных  вакцин в России производятся АКДС-вакцина, АДС, АДС-М, ОПВ, вакцина против гриппа, менингококковой инфекции А+С, вакцина  из условно-патогенной флоры.  

В мире создано  около 20 комбинированных вакцин, из которых наиболее сложные комбинации представляют сочетание АКДС-вакцины с инактивированной полиомиелитной, гемофильной типа b и рекомбинатной против гепатита В вакцинами.  

Создание многокомпонентных  вакцин актуально применительно  к побежденным инфекциям, т.е. против которых уже созданы высокоэффективные моновакцины. Однако существует проблема создания искусственных вакцин против еще не побежденных инфекций, таких как паразитарные инфекции (малярия и др.), ряд вирусных заболеваний, включая гепатит, грипп, чуму, венерические болезни. Особенность этих антигенов состоит в том, что они относятся к категории так называемых слабых антигенов, т.е. против них не развивается выраженный иммунный ответ.  

В 1980 году были открыты  механизмы генетического контроля иммунного реагирования или гены иммунного ответа, так называемые Ir-гены, которые определяют развитие у индивидуума высокого или низкого иммунного ответа на конкретный антиген. Кроме генетической составляющей, на силу иммунного ответа влияют фенотипические особенности организма, приобретенные им во время жизни. Важное значение имеют различные виды иммунопатологии, в т.ч. иммунодефицитные состояния. По мнению Н.В. Медуницына (2001), на уровень иммунного ответа у людей оказывают влияние демографические, природные, профессиональные факторы, сезонные ритмы и пр.  

Р.З. Князев, П.М. Лузин (1998) показали, что у лиц  с IV группой крови чаще наблюдается  недостаточность Т-системы, что повышает риск возникновения инфекций. Более  низкие титры противодифтерийных и  противостолбнячных антител наблюдаются  у людей с I и III группами крови (Прилуцкий А.С., Сохин А.А., Майлян Э.А., 1994). У лиц с низкими титрами антител против гепатита В определяется пониженная концентрация иммуноголобулинов класса G, М и А (Platkov E. et al, 1990).  

Таким образом, перед иммунологами стояла задача - создание способов фенотипической коррекции генного контроля иммунитета, т.е. способов превращения генетически низкореагирующих на конкретный антиген особей в высокореагирующие. Результатом многолетнего труда российских ученых во главе с академиком Р.М. Хаитовым в области иммуногенетики является создание иммуностимулирующих полимеров, обладающих высокой иммуногенностью, конъюгация которых (химическое связывание) с антигеном, например, вирусом гриппа, приводит к стимуляции антителообразования без каких-либо дополнительных адьювантов. Блестящим примером в области создания форсифицированных вакцин является гриппозная инактивированная вакцина Гриппол, аллерговакцины, в перспективе – вакцины против туберкулеза, дифтерии и др.  

Различают естественный (врожденный) и искусственный; активный и пассивный иммунитет. Естественный активно приобретенный иммунитет возникает после перенесенных заболеваний, искусственный активный – после вакцинации. Антитела класса IgG, передаваемые от матери к плоду обеспечивают пассивно приобретенный естественный иммунитет у детей первого года жизни. Через материнское молоко ребенок получает также секреторный IgМ и IgA.  

Пассивно приобретенный  искусственный иммунитет возникает  также в результате введения готовых  антител в виде специфических иммуноглобулинов (противокоревой, противогриппозный, антистафилакокковый и др.) или после введения сыворотки, плазмы и крови переболевших.  

Пассивный иммунитет  развивается быстрее, чем активный, что приобретает особое значение при постэкспозиционной профилактике ряда заболеваний, например клещевого энцефалита, а также для экстренной профилактики ряда инфекций (гепатита А и В, ветряной оспы и др.), в том числе у лиц, получающих иммуносупрессивную терапию.  

Интервал между  вакцинациями, как живыми, так и убитыми препаратами, не должен быть меньше 28 дней, иначе антитела, образующиеся на первое введение вакцины, инактивируют вновь вводимый антиген, в результате чего напряженность иммунного ответа снизиться.  

ХАРАКТЕРИСТИКА  ВАКЦИННЫХ ПРЕПАРАТОВ  

К вакцинам относятся  препараты, получаемые из бактерий, вирусов, грибов, простейших, а также из продуктов  их жизнедеятельности, предназначенные  для активной иммунизации с целью  профилактики и терапии инфекционных, грибковых и паразитарных болезней.  

КЛАССФИКАЦИЯ ВАКЦИННЫХ ПРЕПАРАТОВ  

В настоящее  время принята единая классификация  препаратов, создающих активный иммунитет: живые, убитые, химические вакцины и  анатоксины. Химические вакцины и  анатоксины являются разновидностью инактивированных препаратов. Кроме того, выделяют рекомбинантные вакцины, форсифицированные вакцины, ассоциированные или комбинированные вакцины.  

Живые вакцины  производятся на основе аттенуированных  штаммов со стойко закрепленной авирулентностью (вирулентность – способность  возбудителя вызывать заболевание). Будучи лишеными способности вызывать инфекционную болезнь, они, тем не менее, сохраняют способность к размножению в организме вакцинированного. Развивающаяся вследствие этого вакцинальная инфекция, хотя и протекает у большинства привитых без выраженных клинических симптомов, приводит к формированию, как правило, стойкого иммунитета.  

Вакцинные штаммы, применяемые в производстве живых  вакцин, получают разными путями: выделением аттенуированных мутантов от больных (вакцинный штамм вируса паротита Джерил Линн) или из внешней среды; селекцией вакцинных клонов (штамм СТИ сибирской язвы); длительным пассированием в организме экспериментальных животных и куриных эмбрионов (штамм 17D вируса желтой лихорадки).  

Для быстрого приготовления  безопасных вакцинных штаммов, предназначенных для изготовления живых гриппозных вакцин, в нашей стране используют методику гибридизации актуальных эпидемических штаммов вирусов с холодоадаптированными штаммами, безвредными для человека. Наследование от холодоадаптивного донора хотя бы одного из генов, кодирующего негликолизированные белки вириона, ведет к утрате вирулентности. В качестве же вакцинных штаммов используют рекомбинанты, унаследовавшие не менее 3-х фрагментов из генома донора.  

Иммунитет, развивающийся после прививки большинством живых вакцин, продолжается значительно дольше, нежели чем после прививки инактивированными вакцинами. Так после однократного введения коревой, краснушной и паротитной вакцин продолжительность иммунитета достигает 20 лет, вакцины желтой лихорадки - 10 лет, туляремийной вакцины - 5 лет. Этим определяются и значительные интервалы между первым и последующим введением данных препаратов. Вместе с тем для достижения полноценного иммунитета против полиомиелита трехвалентная, живая вакцина на первом году жизни вводится трехкратно, а ревакцинации проводят на втором, третьем и шестом году жизни. Повторные введения вакцины обусловлены возможной интерференцией между тремя типами вирусов, входящих в состав вакцины, в результате чего может развиться недостаточный иммунный ответ на один из них.  

Живые вакцины, за исключением полиомиелитной, выпускаются  в лиофилизированном виде, что  обеспечивает их стабильность в течение  относительно длительного срока.  

Как живые, так  и инактивированные вакцины чаще используются в виде монопрепаратов.  

Инактивированные  или убитые вакцины подразделяются на следующие подгруппы: Корпускулярные (цельновирионные) вакцины, которые  представляют собой бактерии и вирусы, инактивированные путем химического (формалин, спирт, фенол) или физического (тепло, ультрафиолетовое облучение) воздействия или комбинацией обоих факторов. Для приготовления корпускулярных вакцин используют, как правило, вирулентные штаммы микроорганизмов, поскольку они обладают наиболее полным набором антигенов. Для изготовления отдельных вакцин (например, антирабической культуральной) используют аттенуированные штаммы. Примерами корпускулярных вакцин являются коклюшная (компонент АКДС), антирабическая, лептоспирозная, гриппозные цельновирионные инактивированные вакцины, вакцины клещевого и японского энцефалита и ряд других препаратов. Помимо цельновирионных в практике используют также расщепленные или дезинтегрированные препараты (сплит-вакцины), в которых структурные компоненты вириона разъединены с помощью детергентов. К этой же категории могут быть отнесены инактивированные субъединичные вирусные вакцины, содержащие отдельные структурные компоненты вируса, например, субъединичная гриппозная вакцина, состоящая из гемагглютининина и нейраминидазы. Субъединичные и расщепленные вакцины, лишенные липидов, обладают хорошей переносимостью и высокой иммуногенностью.  

Химические вакцины  представляют собой антигенные компоненты, извлеченные из микробной клетки, которые определяют иммуногенные потенции последней. Для их приготовления используют различные физико-химические методики. К такого рода вакцинам относятся полисахаридные против менингококковой инфекции групп А и С, гемофилюс инфлюенца типа b, пневмококковой инфекции, а также вакцина брюшнотифозная — Vi-антиген брюшнотифозных бактерий. Так как бактериальные полисахариды являются тимуснезависимыми антигенами, то для формирования Т-клеточной иммунологической памяти используют их конъюгаты с белковым носителем (дифтерийным или столбнячным анатоксином в количестве, не стимулирующем выработку соответствующих антител, или с белком самого микроба, например, наружной оболочки пневмококка).  

Важной отличительной  особенностью химических вакцин является их низкая реактогенность. Химические вакцины являются разновидностью убитых вакцин. Рекомбинантные вакцины. Их примером является вакцина гепатита В, для производства которой применяют рекомбинантную технологию. Участок гена субъединицы S вируса гепатита В, кодирующий синтез HBsAg, встраивают в ДНК дрожжевых клеток, которые, размножаясь, осуществляют синтез данного антигена. Белок HBsAg выделяют из дрожжевых клеток путем их разрушения и подвергают очистке с помощью физических и химических методов. Полученный препарат HBsAg полностью освобождается от дрожжевой ДНК и содержит лишь следовое количество белка дрожжей. Такие вакцины также можно отнести к инактивированным. Инактивированные бактериальные и вирусные вакцины выпускаются как в сухом (лиофилизированном), так и в жидком виде. Жидкие вакцины, как правило, содержат консервант. Для создания полноценного иммунитета обычно необходимо двукратное или трехкратное введение инактивированных вакцин. Продолжительность развивающегося после этого иммунитета относительно кратковременна и для поддержания его на высоком уровне требуется проведение ревакцинаций.  

Анатоксины представляют собой бактериальные экзотоксины, обезвреженные длительным воздействием формалина при повышенной температуре. Подобная технология получения анатоксинов, сохраняя антигенные и иммуногенные свойства токсинов, делает невозможным реверсию их токсичности. В процессе производства анатоксины подвергаются очистке от балластных веществ (питательной среды, других продуктов метаболизма и распада микробной клетки) и концентрации. Эти процедуры снижают их реактогенность и позволяют использовать для иммунизации небольшие объемы препаратов. Для активной профилактики токсинемических инфекций (дифтерии, столбняка, ботулизма, газовой гангрены, стафилококковой инфекции) применяют препараты анатоксинов, cорбированных на различных минеральных адсорбентах. Адсорбция анатоксинов значительно повышает их антигенную активность и иммуногенность. Это обусловлено, с одной стороны, созданием “депо” препарата в месте его введения с постепенным поступлением антигена в систему циркуляции, с другой - адъювантным действием сорбента, вызывающего благодаря развитию местного воспаления усиление плазмацитарной реакции в регионарных лимфатических узлах.  

Анатоксины выпускают  в виде монопрепаратов (дифтерийный, столбнячный, стафилококковый и  др.) и ассоциированных препаратов (дифтерийно-столбнячный, ботулинический трианатоксин). В последние годы разработан препарат коклюшного анатоксина, который в ряде зарубежных стран вошел в число компонентов бесклеточной коклюшной вакцины. В России используется иммуноглобулин человека нормальный с повышенным содержанием коклюшного анатоксина, предназначенного для лечения тяжелых форм коклюша. Для достижения напряженного антитоксического иммунитета препараты анатоксинов требуют, как правило, двукратного введения и последующей ревакцинации. При этом их профилактическая эффективность достигает 95-100% и сохраняется в течение нескольких лет. Важной особенностью анатоксинов является также и то, что они обеспечивают сохранение в организме привитого стойкой иммунологической памяти. Поэтому при повторном их введении людям, полноценно привитым 10 и более лет назад, происходит быстрое образование антител в высоких титрах. Именно это свойство препаратов обуславливает оправданность их применения при постэкспозиционной профилактике дифтерии в очаге, а также столбняка в случае экстренной профилактики. Другой не менее важной чертой анатоксинов является их относительно низкая реактогенность, что позволяет свести к минимуму перечень противопоказаний к применению.  

Форсифицированные вакцины. К этим препаратам относят вакцины нового поколения, полученные путем химического ковалентного связывания (конъюгация) иммуномодуляторов с иммунизирующими антигенами, входящими в состав вакцин. В качестве иммуномодуляторов используются некоторые синтетические неприродные полиэлектролиты с контролируемой структурой. Эффект стимуляции антителогенеза полиэлектролитов связан с их способностью сорбироваться на клеточной мембране и прямо активировать деление и антиген-зависимую дифференцировку лимфоцитов (Петров Р.В., Хаитов Р.М., 1998). Одним из представителей синтетических полиэлектролитов является отечественный препарат полиоксидоний, созданный в Институте иммунологии МЗ РФ под руководством Р.В. Петрова.