Заболевания с трансмиссивным механизмом передачи

Рис. 1 Схема патогенеза менингоэнцефалитической формы клещевого энцефалита (трансмиссивное заражение)

До сих пор продолжаются дискуссии о возможности проникновения вируса с места внедрения (укуса) в ЦНС не только гематогенным, но и лимфогенным путем. Основной   аргумент в споре – почти закономерное соответствие места укуса клеща возникающим сегментарным расстройствам. Полагают, что клиника в значительной мере зависит от того, какой путь преобладает. Так, считают, что при гематогенном пути проникновения вирусов в ЦНС чаще возникают или более выражены менингеальный и менингоэнцефалитический синдромы, при лимфогенном – полиомиелитический и полирадику–лоневритический. Не исключается и возможность центростремительного продвижения вирусов клещевого энцефалита в ЦНС перинев–ральным путем.

В табл. 2 показана связь  ведущих клинических симптомов, появляющихся при клещевом энцефалите, с некоторыми патогенетическими механизмами.

Таблица  2. Патогенез ведущих   клинических   проявлений клещевого энцефалита

При алиментарном пути заражения заболевание протекает по типу двухволновой лихорадки, что обусловлено особенностями первичной репликации вируса. При этом первичное проникновение вируса в кровь происходит через слизистые оболочки желудка и тонкой кишки, в эпителии которых произошло интенсивное размножение и накопление вирусов. Поэтому и первичная (малая) ви–русемия бывает более массивной, больше выражена и паренхиматозная диффузия. В период инкубации идет активное размножение вирусов в эпителиальных клетках тонкой кишки и паренхиматозных органах.

Вторичная (большая) вирусемия, возникающая при массовом выходе возбудителей из очагов размножения, сопровождается появлением основных клинических симптомов – лихорадки, интоксикации. Действие специфических и неспецифических факторов защиты приводит к резкому уменьшению интенсивности вирусемии, что сопровождается падением температуры. Но даже в период апирек–сии подпороговая концентрация вирусов в крови может обнаруживаться за счет поступления прежде всего из кишечника, что объясняет сохраняющийся у больных, хотя и нерезко выраженный, интоксикационный синдром.

Размножение и накопление вирусов в сохранившихся очагах (клетки макрофагально–фагоцитарной системы, эпителий тонкой кишки) приводит к повторному выходу уже гораздо большего количества вирусов в кровь, в результате появляется вторая волна лихорадки. Она более высокая, чем первая, сопровождается более выраженной интоксикацией, обусловленной как более интенсивной ви–русемией с большими изменениями во внутренних (особенно паренхиматозных) органах, так и сформировавшимися к этому времени не только иммунными, но и аутоиммунными реакциями.

При двухволновой лихорадке вирус проникает в ЦНС гематогенным путем, главным образом на фоне второй волны лихорадки. Способ проникновения определяет и характер поражения ЦНС – развиваются преимущественно менингеальные и менингоэнцефа–литические синдромы. Но так как иммунная система уже готова к этому времени к встрече с возбудителем, происходит быстрая элиминация его из крови, ликвора и мозговых структур. Поэтому клещевой менингоэнцефалит, протекающий с двухволновой лихорадкой, чаще всего заканчивается полным выздоровлением без формирования прогредиентного течения. Серьезные повреждения в сосудах и веществе мозга не успевают развиться у большинства больных.

Патогенез прогредиентного течения клещевого энцефалита изучен недостаточно. Имеются указания, что такое течение могут вызывать особые штаммы вируса клещевого энцефалита, что частично нашло подтверждение в экспериментальных работах. Большое значение придается в таких случаях несостоятельности системы клеточного иммунитета, что способствует необычно длительной пер–систенции вируса в  ЦНС,  развитию  аутоиммунных процессов  с аутоагрессией в веществе головного и спинного мозга и последующими прогрессирующими дегенеративными изменениями нервных клеток и пролиферацией глии. Исследователи обращают внимание на то, что прогредиентные формы могут возникать даже после инокуляции малых доз вируса, приводящей к бессимптомной инфекции. Прогредиентные формы клещевого энцефалита, как полагают, могут сопровождаться сохранением вируса не только в клетках ЦНС, но и в селезенке, печени, лимфатических узлах, почках.

Хроническая инфекция может  сопровождаться периодическими обострениями процесса, его регрессом, а в отдельных  случаях протекает по типу медленных инфекций, приводя к смерти.

Клиника. Инкубационный период при клещевом энцефалите – 5–30 дней, чаще– 10–14 дней. При инфекции, вызванной цент–ральноевропейским подтипом вируса, он короче, особенно при алиментарном заражении. Значительное (до 60 дней) удлинение инкубационного периода встречается редко, главным образом при клещевом энцефалите, вызванном русским весенне–летним подтипом вируса. Есть сведения, но они подвергаются сомнению, о возможности очень короткого (1–2 дня) инкубационного периода. Такую «инкубацию» объясняют дополнительным воздействием аллергических и токсических факторов самих клещей с последующим более поздним появлением симптомов, обусловленных уже непосредственно вирусной инфекцией.

Лихорадочная  форма клещевого энцефалита составляет 15–40 % от числа всех клинически выраженных форм.

Заболевание начинается остро, внезапно, с повышения температуры тела до 38–39 °С, озноба, тошноты, рвоты, головной боли. Выраженность этих симптомов коррелирует с тяжестью заболевания. Возможен продромальный период длительностью 1–3 дня в виде общей слабости, повышенной утомляемости, познабливания, головной боли, тошноты. При тяжелом течении иногда с первых дней могут появляться умеренно или незначительно выраженные менин–геальные знаки, обусловленные повышением внутричерепного давления (менингизм), без патологических изменений в спинномозговой жидкости.

Характерен внешний  вид больного: лицо гиперемировано, склеры и конъюнктивы инъецированы. Нередко в местах укуса клещей появляется зона гиперемии различной величины, увеличиваются регионарные лимфатические узлы. Но так как эти явления не сопровождаются обычно ни зудом, ни болезненностью, они чаще остаются незамеченными, особенно при позднем поступлении больных в стационар.

Пульс соответствует  температуре или несколько ускорен  в начальный период болезни, хотя возможна и брадикардия (чаще при значительным  (особенно при преобладании полибмиелитического синдрома) повышением содержания белка в ликворе.

Биохимические методы исследования. В крови в острый период болезни с наибольшим постоянством отмечают гипогликемию, наиболее выраженную при тяжелом течении. Даже при наличии гепато–лиенального синдрома повышение активности АлАТ, АсАТ, а также тимоловой пробы не характерно, но может быть снижено общее количество белка. При развитии тяжелого миокардита возможно повышение КФК, АсАТ в сыворотке крови.

При тяжелом течении  клещевого энцефалита выявляют ацидоз, нередко – гипокалиемию, в терминальных стадиях – дыхательный алкалоз в сочетании с тканевым ацидозом.

Дополнительные  методы обследования. При малейших признаках поражения ЦНС обязателен осмотр глазного дна, что часто помогает установить глубину, тяжесть повреждений, наличие и степень нарушения ликвородинамики. Это обследование следует проводить перед люмбальной пункцией, а затем в динамике. Появление на глазном дне мелких петехий прогностически неблагоприятно.

Для уточнения глубины  поражения головного мозга, а  также при развитии судорожного  синдрома, джексоновской или кожевников–ской эпилепсии назначают электроэнцефалографию, которую обязательно повторяют в динамике.

При поражении ЦНС показаны КТГ или ЯМР–томография головного мозга. Эти методы позволяют уточнить локализацию и распространенность зоны поражения головного мозга и являются ценными методами при дифференцировании с опухолевым процессом, кровоизлияниями, абсцессами.

По показаниям назначаются  такие дополнительные методы исследования, как ЭКГ, ФКГ, ЭхоКГ (при подозрении на миокардит, при нарушениях ритма сердечной деятельности центрального генеза).

Специфическая диагностика. Выделение возбудителя клещевого энцефалита из крови больных наиболее реально в 1–4–й дни болезни, но информативность такого метода диагностики невысока из–за низкой, нестабильной и непродолжительной вирусемии, в связи с чем вирус удается выделить лишь в 12–40 % случаев. При двухволновом варианте течения можно с тем же результатом выделить вирус на высоте второй волны лихорадки. Из спинномозговой жидкости вирус выделяют еще реже. Но в мозге умерших вирус обнаруживается с большим постоянством, если смерть наступила не позже 2 нед от начала болезни.

Обычно для выделения  вируса исследуемым материалом (кровь, спинномозговая жидкость, взвесь вещества головного мозга, полученного при  аутопсии)   заражают  мозг новорожденных  мышей, клеточные культуры СПЭВ и ПЭС из почек свиней, первично трипсинизированные культуры из тканей куриного эмбриона или почек эмбриона свиньи.

Существуют методы экспресс–диагностики клещевого энцефалита путем обнаружения вирусного антигена в крови и ликворе (РНГА, ИФА), но они недостаточно надежны из–за перекрестных реакций с антигенами других флавивирусов.

РНГА применяют для  определения соответствующего антигена вируса в крови больных клещевым энцефалитом со 2–го по 10–й день болезни. Вирусемия этим методом выявляется у 40 % больных, что даже выше, чем при вирусологических методах.

Все большее признание  получают ПЦР и близкие ей методы (поли–меразная лигазная реакция и др.), позволяющие определять РНК вируса в крови, спинномозговой жидкости, ткани мозга погибших людей, в клещах, инфицированных молочных продуктах, органах экспериментальных зараженных животных. Получившая наибольшее распространение непрямая ПЦР не только позволяет дифференцировать ТВЕ от других флавивирусов группы клещевого энцефалита, но и раздельно определять штаммы центральноевропейского и русского весенне–летнего подтипов вируса. При этом ПЦР может использоваться как экспресс–метод, так как результаты могут быть получены уже через 4–6 ч от начала исследования, что очень важно при молниеносном варианте течения болезни для немедленного решения вопроса о целесообразности введения специфического иммуноглобулина, эффективность которого наибольшая в первые сутки болезни. Особенно ценна ПЦР при заболеваниях, протекающих с атипичной клинической картиной, для выявления спорадических случаев вне эндемичных очагов.

Так как с помощью ПЦР можно обнаружить даже ничтожные количества вирусной РНК в исследуемом материале, когда обычные вирусологические методы, используемые для выделения и идентификации вируса, обычно неэффективны, эта реакция может оказать существенную помощь в выявлении и изучении прогредиент–ных (хронических) форм клещевого энцефалита.

Одним из ранних методов серологической диагностики форм клещевого энцефалита, сопровождающихся поражением ЦНС, является обнаружение специфических IgM в спинномозговой жидкости уже на первой неделе болезни с помощью ИФА.

Непрямой метод ИФА  позволяет раздельно определять антитела классов IgM u IgG к вирусу. Специфические IgM, подтверждающие диагноз текущей инфекции, обычно присутствуют в крови больных 4–6 нед, но при прогрессирующей хронической инфекции их можно обнаружить в крови при обострениях даже спустя 1–1,5 года от начала болезни.

Наиболее специфичными, не дающими ложноположительных результатов, являются методы ИФА второго поколения с использованием специфических меченых моноклональных антител, позволяющие проводить количественный анализ содержания специфических Ig без разведений сывороток, что делает исследование более быстрым и менее трудоемким, Положительные результаты при этом могут быть получены уже через 2–6 ч (в зависимости от разновидностей ИФА, характера используемой аппаратуры и тест–систем).

Для серологической диагностики  используют также РН, РСК, РТГА, РРГ, непрямую РИФ, РИГА.

РН хотя и обладает высокой чувствительностью и  специфичностью, но не получила широкого применения вследствие ее дороговизны, сложности постановки, потребности в специальном оборудовании, а также необходимости работы с живым возбудителем, что небезопасно. Так как вируснейтрализующие антитела циркулируют у переболевших почти всю жизнь, для подтверждения диагноза необходимо получить 4–кратное нарастание титров антител. С учетом того что РН становится положительной лишь на 2–й неделе болезни, а достаточное для подтверждения диагноза нарастание титров антител выявляется только спустя 6–8 нед, для ранней диагностики клещевого энцефалита этот метод неприемлем. Поэтому РН чаще используют для подтверждения специфичности результатов, полученных в РСК или РТГА.