Сахарный диабет

     Клетки  воспаления (цитотоксические Т-лимфоциты  и макрофаги) разрушают р-клетки, вследствие чего на начальных этапах сахарного диабета I типа развивается  инсулит. Активация лимфоцитов обусловлена выработкой макрофагами цитокинов. В исследованиях по предотвращению развития сахарного диабета I типа показано, что частично сохранить функцию островков Лангерганса помогает иммуносупрессия циклоспорином; однако она сопровождается многочисленными побочными эффектами и не обеспечивает полного подавления активности процесса. Эффективность профилактики сахарного диабета I типа никотинамидом, подавляющим активность макрофагов, также не была доказана. Частично сохранению функции клеток островков Лангерганса способствует введение инсулина; для оценки эффективности лечения в настоящее время проводят клинические испытания.  

     Сахарный  диабет II типа

     Существует  множество причин развития сахарного  диабета II типа, поскольку под этим термином понимают широкий круг заболеваний  с различными характером течения  и клиническими проявлениями. Их объединяет общность патогенеза: уменьшение секреции инсулина (вследствие нарушения функции  островков Лангерганса в сочетании  с повышением периферической резистентности к действию инсулина, которая приводит к снижению захвата глюкозы периферическими  тканями) или повышение выработки  глюкозы печенью. В 98% случаев причину  развития сахарного диабета II типа определить не удается — в этом случае говорят об «идиопатическом» диабете. Какое из поражений (снижение секреции инсулина или резистентность к инсулину) первично, неизвестно; возможно, патогенез различен у разных больных. Наиболее часто резистентность к  инсулину обусловлена ожирением; более  редкие причины резистентности к  инсулину представлены на рис. 1.6..

     В ряде случаев у пациентов старше 25 лет (особенно в отсутствие ожирения) развивается не сахарный диабет II типа, а латентный аутоиммунный диабет взрослых LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adulthood), который  становится инсулинозависимым; при  этом часто выявляют специфические  антитела.

     Сахарный  диабет II типа прогрессирует медленно: секреция инсулина постепенно снижается  в течение нескольких десятилетий, незаметно приводя к повышению  гликемии, которую чрезвычайно трудно нормализовать.

     При ожирении возникает относительная  резистентность к инсулину, вероятно, обусловленная подавлением экспрессии рецепторов инсулина вследствие гиперинсулинемии. Ожирение значительно увеличивает риск развития сахарного диабета II типа, особенно при андроидном типе распределения жировой ткани (висцеральное ожирение; ожирение «по типу яблока»; отношение окружности талии к окружности бедер > 0,9) и в меньшей степени при гиноидном типе распределения жировой ткани (ожирение «по типу груши»; отношение окружности талии к окружности бедер < 0,7). На формирование образа жизни, способствующего ожирению, может влиять лептин — одноцепочечный пептид, вырабатываемый жировой тканью; большое количество рецепторов к лептину имеется в головном мозге и периферических тканях. Введение лептина грызунам с дефицитом лептина вызывает у них выраженную гипофагию и снижение массы тела. Уровень лептина в плазме нарастает пропорционально содержанию в организме жировой ткани. Описано несколько единичных случаев развития ожирения, обусловленного дефицитом лептина и успешно леченого его введением, однако в большинстве случаев введение лептина не оказывает заметного биологического действия, поэтому в лечении ожирения его не используют.

     Факторы риска развития сахарного диабета II типа

     • Возраст старше 40 лет.

     • Монголоидное, негроидное, латиноамериканское происхождение.

     • Избыточная масса тела.

     • Сахарный диабет II типа у родственников.

     • Для женщин: гестационный диабет в  анамнезе.

     • Масса тела при рождении > 4 кг.

     Недавно показано, что низкая масса тела при рождении сопровождается развитием  в зрелом возрасте резистентности к  инсулину, сахарного диабета II типа, ишемической болезни сердца. Чем  ниже масса тела при рождении и  чем больше она превышает норму  в возрасте 1 года, тем выше риск.

     В развитии сахарного диабета II типа очень большую роль играют наследственные факторы, что проявляется высокой  частотой его одновременного развития у однояйцевых близнецов, высокой  частотой семейных случаев заболевания, высокой заболеваемостью у некоторых  народностей. Исследователи выявляют все новые генетические дефекты, вызывающие развитие сахарного диабета II типа; некоторые из них описаны  ниже.

     Сахарный  диабет II типа у детей был описан лишь в некоторых малочисленных  народностях и при редких врожденных MODY-син-дромах (см. ниже). В настоящее  время в про-мышленно развитых странах  заболеваемость детей сахарным диабетом II типа значительно увеличилась: в  США она составляет 8-45% всех случаев  развития сахарного диабета у  детей и подростков, и продолжает расти. Наиболее часто заболевают подростки  в возрасте 12-14 лет, преимущественно девочки; как правило, на фоне ожирения, низкой физической активности и наличия сахарного диабета II типа в семейном анамнезе. У молодых пациентов, не страдающих ожирением, прежде всего исключают диабет типа LADA, который необходимо лечить инсулином. Кроме того, почти 25% случаев сахарного диабета II типа в молодом возрасте обусловлены генетическим дефектом в рамках MODY (см. ниже) или других редких синдромов.

     Сахарный  диабет также может быть обусловлен резистентностью к инсулину. При некоторых редких формах резистентности к инсулину введение сотен и даже тысяч единиц инсулина оказывается неэффективным. Такие состояния, как правило, сопровождаются липодистрофией, гиперлипидемией, acanthosis nigricans. Тип А резистентности к инсулину обусловлен генетическими дефектами рецептора инсулина или послерецепторных внутриклеточных механизмов передачи сигнала. Тип В резистентности к инсулину обусловлен выработкой аутоантител к рецепторам инсулина; нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, например, системной красной волчанкой (особенно у негритянок). Эти варианты диабета очень плохо поддаются лечению.

     Профилактика  сахарного диабета II типа

     При повышенном риске развития сахарного  диабета II типа отсрочить начало заболевания  позволяет изменение образа жизни. В нескольких исследованиях, проведенных  в разных странах, показана эффективность  программ снижения массы тела, изменения  характера питания (ограничение  приема жиров, особенно насыщенных, и  увеличение потребления пищевых  волокон), повышения уровня физических нагрузок. Недавно показано, что  соблюдение этих рекомендаций в течение 4 лет позволяет снизить заболеваемость сахарным диабетом почти в два  раза.

      1.2 Терапия инсулином

     Удивительная  способность инсулина восстанавливать  здоровье, состояние которого при  прогрессировании сахарного диабета I типа быстро ухудшается, была выявлена в 1922 году, когда доктор Бантинг (Banting) впервые назначил инсулин пациентке  Элизабет Хьюз. В письме своей матери она следующим образом оценила  действие препарата: «оно слишком прекрасно, чтобы выразить словами». За это  время эффективность инсулина не стала ниже; в настоящее время  считают, что лечение диабета  должно не просто продлить жизнь больному, но и обеспечить сохранение его здоровья. Инсулин используют также и при  прогрессировании сахарного диабета II типа для улучшения состояния  здоровья и контроля уровня гликемии. В исследовании UKPDS было показано, что  терапия инсулином снижает риск развития поздних осложнений сахарного  диабета (см. главу 10); поэтому в последние  годы многим больным вместо таблети-рованных гипогликемических препаратов назначают  инсулин. О трудностях принятия решения  о назначении инсулина при сахарном диабете II типа, его преимуществах  и правилах использования см. главу 4. Схему терапии инсулином подбирают  индивидуально. Она должна обеспечить наиболее эффективный контроль уровня гликемии; при этом необходимо во что  бы то ни стало избежать передозировки  препарата, которая может привести к развитию тяжелой гипогликемии. Поэтому при недостаточной мотивации  к лечению и у некоторых  пожилых больных строгого контроля гликемии добиваться не следует, а достаточно ограничиться задачей улучшить самочувствие больных.

     Препараты инсулина

     Растворимые препараты инсулина

     Растворимые препараты инсулина были разработаны  в 1922 г. Их действие начинается быстро (в течение 15-30 минут) и продолжается недолго (6-8 часов). При лечении сахарного  диабета их используют как для  постоянной поддерживающей терапии (вводят подкожно), так и при неотложных ситуациях (можно вводить внутривенно  и внутримышечно). Другие препараты  инсулина использовать для внутривенного  или внутримышечного введения нельзя.

     Новые рекомбинантные аналоги инсулина

     Их  действие начинается быстро и продолжается очень недолго. Структура молекулы инсулина в них изменена, соответственно, изменились и его свойства. Во многих странах мира в настоящее время используют Инсулин Лизпро (Хумалог) и Инсулин Аспарт (Ново Рапид). Эти препараты удобны тем, что их можно использовать непосредственно перед едой (или даже, при необходимости, сразу после еды). Благодаря очень короткой продолжительности их действия риск развития гипогликемии до следующего приема пищи невелик. Использование аналогов инсулина перед основным вечерним приемом пищи позволяет снизить риск развития гипогликемии ночью.

     Поскольку жиры удлиняют время переваривания  пищи в желудке, введение аналогов инсулина на фоне приема пищи с высоким содержанием  жиров увеличивает риск развития постпрандиальной гипогликемии.

     Продолжительность действия препаратов невелика (около 3 часов), поэтому аналоги инсулина хуже, чем традиционные растворимые  инсулины, снижают гликемию, если между  приемами пищи проходит более 4 часов. Аналоги инсулина идеально подходят для использования в дозаторах  инсулина для непрерывного подкожного введения (CSSI — continuous subcutaneous insulin infusion).

     Протаминовые  инсулины

     Продолжительность действия протаминовых инсу-линов средняя; они были разработаны в Дании  в 1930 гг. Наиболее часто из этой группы применяют изофан-инсулины.

     Инсулин-цинк-суспензии 

     Инсулин-цинк-суспензии  были созданы в 1950 гг. К этой группе относятся несколько препаратов с очень различной продолжительностью действия; тем не менее, показаний  к применению препаратов с очень  большой длительностью действия (ультра-тард) очень немного.

     Инсулин гларгин 

     Гларгин — это недавно предложенный растворимый  аналог инсулина длительного действия (прозрачный раствор), после подкожного введения образующий микропреципитаты. Препарат начинает действовать через 90 минут после введения, причем его  концентрация в крови не изменяется резко, а имеет форму плато  длительностью более 24 часов. Поэтому  концентрация гларгина по сравнению  с традиционными инсулинами длительного  действия больше напоминает физиологическую  базаль-ную секрецию инсулина. Введение гларгина перед сном реже вызывает ночную гипогликемию и утреннюю гипергликемию  перед завтраком, но не снижает частоту  развития выраженной или клинически проявляющейся гипогликемии в течение  дня. Как следствие считают, что  в целом гларгин при лечении  сахарного диабета не обеспечивает значительных преимуществ. Необходимо накопление опыта клинического применения гларгина.

     Поддерживающие  режимы

     В большинстве случаев для надежного  контроля течения сахарного диабета I типа достаточно вводить инсулин 3 раза в сутки. Частые инъекции могут улучшить контроль, снизить риск развития тяжелой гипогликемии, в некоторой степени повысить гибкость режима терапии инсулином (например, с помощью дополнительной инъекции перед вторым завтраком). При беременности такой режим терапии инсулином нередко оказывается необходимым. Ниже описаны наиболее эффективные режимы терапии инсулином:

     Два раза в сутки: перед завтраком и перед ужином вводят инсулин короткого действия и инсулин средней продолжительности действия, иногда — только инсулин средней продолжительности действия.

     Три раза в сутки: перед завтраком вводят смесь нейтрального растворимого инсулина и инсулина средней продолжительности действия; перед ужином — нейтральный растворимый инсулин; на ночь — инсулин средней продолжительности действия. Эта схема позволяет обойтись без инъекции инсулина днем, что удобно для пациентов. Кроме того, эта схема снижает гликемию при измерении натощак.

     Четыре  раза в сутки: перед каждым из 3 основных приемов пищи вводят нейтральный растворимый инсулин или аналог инсулина короткого действия, на ночь — инсулин средней продолжительности действия (иногда назначают человеческий Ультратард длительного действия, но он не обеспечивает теоретически возможных преимуществ). Иногда к этой схеме добавляют инсулин средней продолжительности действия перед завтраком. При сахарном диабете II типа с недостаточной эффективностью пероральных сахароснижающих препаратов инсулин назначают 1 раз/сут; обычно инсулин средней продолжительности действия на ночь. При этом гликемия снижается как при измерении натощак, так и в течение дня. Одновременно можно назначить метформин; при недостаточной эффективности инсулин назначают > 2 раза в сутки, как описано выше. В большинстве случаев сахарного диабета II типа эффективны готовые смеси инсулина.

     Смену режимов терапии инсулином проводят эмпирически, обязательно контролируя  уровень гликемии. При переходе к  введению инсулина 4 раза/сут обычную  дозу делят на 4 части с введением  перед завтраком более одной  четверти, а на ночь — менее одной  четверти суточной дозы.  

     ИСПД  — Инсулин средней продолжительности  действия

     Осложнения  терапии инсулином 

     Во  многих случаях вскоре после начала терапии инсулином перед глазами  появляется пелена, затрудняющая чтение. Это осложнение связано с изменением рефракции хрусталика и самостоятельно купируется через 2-3 недели. Пациентов следует предупредить об этом осложнении, чтобы избавить их от чрезмерной тревоги при ухудшении зрения и избежать покупки новых очков. В течение первых недель терапии инсулином нередко также возникают преходящие отеки ног.