Несовместимость лекарственных средств

       49. Возьми: Кислоты хлористоводородной 4 мл

                    Гексаметилентетрамина 3,0

                    Сиропа сахарного 20 мл

                    Воды очищенной 150 мл

                    Смешай. Дай. Обозначь.

                    По 1 столовой ложке 3 раза в день.

       1 моль Гексаметилентетрамина способен нейтрализовать 1 моль хлористоводородной кислоты; при избытке кислоты происходит гидролиз. Стехиометрический расчет показывает, что 1 г Гексаметилентетрамина может связать 3,1 мл разведенной хлористоводородной кислоты, то есть приведенная выше пропись совместима.

       Свойство  гексаметилентетрамина разлагаться в присутствии растворов кислот с выделением формальдегида используется, например, в присыпках, применяемых при потливости ног. Для этих целей используют смесь Гексаметилентетрамина с борной кислотой. При увлажнении смеси потом гексамети-лентетрамин в кислой среде разлагается и выделяющийся формальдегид дубит кожу, препятствуя этим выделению пота.

       Выделение газов при стерилизации

       Ряд лекарственных веществ при стерилизации их водных растворов разлагается с образованием газов. Натрия гидрокарбонат при нагревании превращается в натрия карбонат с выделением углекислого газа.

       При стерилизации нестабилизированных  растворов новокаина протекает его гидролиз и декарбоксилирование образующейся параамино-бензойной кислоты с выделением углекислого газа и анилина.

       Гексаметилентетрамин  при нагревании в водных растворах  гидро-лизуется до формальдегида и аммиака.

       Эти химические превращения учитываются  при получении растворов указанных веществ и их стерилизации и устраняются или ограничиваются за счет использования стабилизаторов и специальных технологических режимов. 

       5.2. Несовместимости, обусловленные реакциями с образованием осадков 

       Осаждение труднорастворимых слабых кислот из растворов их солей вследствие уменьшения величины рН

       Многие  кислоты вытесняются из растворов  их солей при уменьшении величины рН под воздействием более сильных кислот.

       При этом ряд вытесняемых кислот (винная, глюконовая, молочная, лимонная, уксусная и др.), обладая высокой растворимостью, не образуют осадка.

       В то же время соли бензойной (бензоат  натрия), салициловой (салицилат натрия), парааминосалициловой (ПАС натрия) кислот, а также соли многих органических соединений, обладающих свойствами слабых кислот (барбитуратов, сульфаниламидов, метилированных ксантинов и др.), в кислой среде образуют осадки вследствие их незначительной растворимости.

       Значение  рН, ниже которого осаждается из соли слаборастворимая кислота, а выше — растворяется осадок вытесненной кислоты (величина рН осаждения или критическое значение рН, рН_КР) можно рассчитать по модифицированной нами ранее формуле:

       

,

       где рКа—показатель константы кислотности  слабой кислоты; А—- максимальная растворимость слабоионизированной кислоты в воде, г/л; С—концентрация соответствующей соли в растворе, г/л; К — коэффициент, равный отношению молекулярной массы кислоты к молекулярной массе соответствующей соли.

       Как следует из уравнения, величина рН зависит  от концентрации соли в растворе, показателя константы кислотности вытесняемой кислоты и ее растворимости.

       В табл. 5 приведены значения показателей  констант кислотности (рКа) ряда лекарственных веществ кислотного характера, максимальная растворимость их в воде (А, г/л), а также величины рН_КР для различных количеств кислоты (А, 2А, 11А, 101А).

       Таблица 5

       Зависимость растворимости слабых труднорастворимых  кислот от значения величины рН

 

       

       Таблица 6

       Значения  рН 1 % растворов кислореагирующих лекарственных  веществ 

 

       В табл. 7 помещены данные, иллюстрирующие зависимость величины рН некоторых  солей слабых кислот от их концентрации в растворе. Приведенные данные показывают, что экспериментально полученные величины рН осаждения практически совпадают с вычисленными по указанной выше формуле.

Таблица 7

Значения  РН_КР для различных концентраций солей слабых кислот 

       Примечание: — несмотря на то, что в настоящее время барбитал-натрий включен из Номенклатуры лекарственных средств, приведенные в таблице данные могут быть полезны при анализе рецептов, со держащих подобные химические соединения.

       Аскорбиновая  и никотиновая кислоты вытесняют  малорастворимые бензойную и салициловую кислоты из их солей. Однако выпадение осадка в более сложных прописях зависит от количественных соотношений ингредиентов.

       50. Возьми: Раствора глюкозы 10,0 — 200 мл

                    Натрия бромида 4,0

                    Кислоты аскорбиновой 5,0

                    Кофеина-бензоата натрия 0,8

                    Смешай. Дай. Обозначь.

                    По 1 столовой ложке 3 раза в день.

       Содержание  кислоты аскорбиновой в прописи  составляет 5,0/176=0,0284 моль. Кофеин-бензоат натрия содержит 60 % бензоата натрия и 40 % кофеина, т.е. в данной прописи количество бензоата натрия составляет 0,8 • 0,6 = 0,48 г, т.е. 0,48/144 = 0,0033 моль. Таким образом, избыток кислоты аскорбиновой обеспечит полное вытеснение бензойной кислоты, количество которой составит 0,0033 • 122 = 0,4 г.

       Так как растворимость последней  в воде равна 3 г/л, то в 200 мл микстуры она растворится полностью. Количество выделившегося кофеина равно 0,32 г, а растворимость его в воде 1 : 80, т.е. и он не выпадает в осадок. Данная пропись является совместимой.

       При сочетании в прописи сильной  кислоты и солей двух слабых органических малорастворимых кислот, первой в осадок выпадает менее растворимая кислота.

       51. Возьми: Раствора натрия салицилата 5,0 — 150 мл

                    Кислоты аскорбиновой 2,0

                    Кофеина-бензоата натрия 1,0

                    Смешай. Дай. Обозначь.

                    По 1 столовой ложке 3 раза в день.

       Количество  натрия салицилата в растворе составляет 5/160—0,0313 моль, бензоата натрия — 1 • 0,6/144 = 0,042 моль, аскорбиновой кислоты — 2/176 = 0,0114 моль. Так как растворимость кислоты салициловой (2 г/л) меньше бензойной (3 г/л), то вначале вытесняется салициловая кислота, в количестве, эквимолярном количеству вытесняющей ее кислоты аскорбиновой, т. е. 0,0114 • 138,12 = 1,575 г. С учетом растворимости салициловой кислоты в воде, в осадок ее выпадет лишь 1,575 — 0,3=1,275 г.

       Для преодоления данной несовместимости  авторы рекомендуют изготовите отдельно 50 мл раствора кислоты аскорбиновой, нейтрализовать ее эквимолекулярным количеством натрия гидрокарбоната (0,96 г) и прибавить к полученному раствору для его стабилизации 0,05 г натрия сульфита. В 100 мл воды растворить натрия салицилат и кофеин-бензоат натрия и после фильтрации смешать оба раствора. Полученная микстура может использоваться в течение 4—5 дней. Однако это можно сделать лишь при изменении врачом состава рецепта.

       Взаимодействие  солей слабых оснований  и слабых кислот

       В рецептуре аптек нередко встречаются прописи, содержащие соль, образованную слабым основанием и сильной кислотой в сочетании с солью, образованной слабой кислотой и сильным основанием. Соли слабых оснований (алкалоидов, синтетических азотистых оснований) создают в водных растворах кислую среду; соли слабых кислот — барбитураты, бензоаты, салицилаты и др. — щелочную.

       В ряде публикаций высказаны различные  взгляды о составе образующихся при их взаимодействии продуктов реакции.

       Так, в результате изучения взаимодействия гидрохлоридов димедрола, папаверина и дибазола с салицилатом натрия авторы пришли к выводу, что выпадающие во всех случаях осадки представляют собой соответствующие основания.

       52. Возьми: Дибазола 0,25

                    Натрия салицилата 6,0

                    Воды очищенной 150 мл

                    Смешай. Дай. Обозначь. По 1 столовой ложке

                    3 раза в день.

       Аналогично, сочетание в микстуре (рецепт №  53) дибазола с избытком барбитала-натрия также приводит, по заключению авторов к образованию осадка основания дибазола.

       53. Возьми: Раствора натрия бромида 8,0 — 200 мл

                    Барбитал-натрия 2,0

                    Дибазола 0.3

                    Настойки валерианы 5 мл

                    Смешай. Дай. Обозначь.

                    По 1 столовой ложке 3 раза в день.

       Как указано в работе в результате взаимодействия папаверина гидрохлорида и бензоата натрия при изготовлении лекарственного препарата по рецепту № 54 выпадает осадок основания папаверина.