Несовместимость лекарственных средств

align="justify">       Легко растворимая в воде сильная аскорбиновая кислота образует много отсыревающих смесей с веществами основного характера.

       36. Возьми: Этилморфина гидрохлорида 0,01

                    Кислоты аскорбиновой 0,1

                    Рибофлавина 0,02

                    Натрия гидрокарбоната 0,2

                    Смешай, пусть получится порошок.

                    Дай таких доз  числом 10.

                    Обозначь. По 1 порошку 3 раза в день.

       За  счет кислотно-основного взаимодействия между кислотой аскорбиновой и натрия гидрокарбонатом отсыревание смеси усиливается. Если исключить из прописи натрия гидрокарбонат, то порошки можно изготовить.

       Более сложные взаимодействия протекают  в порошках, если аскорбиновая кислота сочетается с эуфиллином или кислотой никотиновой.

       37. Возьми: Кислоты аскорбиновой 0,15

                    Эуфиллина 0,1

                    Смешай, пусть получится  порошок.

                    Дай таких доз  числом 10.

                    Обозначь. По 1 порошку 2 раза в день.

       И кислота аскорбиновая, и эуфиллин являются веществами легко растворимыми в воде. Смесь быстро теряет сыпучесть, а затем желтеет, т.к. аскорбиновая кислота образует соль с этилендиамином, которая быстро окисляется. Прибавление аэросила к смесям кислоты аскорбиновой с эуфиллином не прекращает химического взаимодействия между ними, хотя и несколько замедляет его. Смеси без добавления аэросила желтеют через 2 ч после изготовления. Замена эуфиллина на теофиллин может оказаться эффективной.

       2. Образование жидких  эвтектик. На рисунке 2 приведена диаграмма состояния двух твердых взаиморастворимых веществ. При добавлении вещества В к веществу Л температура плавления (т. пл.) последнего (Г_А) снижается почти пропорционально количеству добавляемого вещества. Прибавление вещества А к веществу В также почти пропорционально понижает его т. пл. (Г_в).

       При определенном составе смеси (С_Э) достигается самая низкая для возможного сочетания веществ А и В эвтектическая температура (Т_э). Ей отвечает находящаяся на пересечении кривых так называемая эвтектическая точка. При дальнейшем понижении температуры образуется твердая эвтектика. Жидкая эвтектика образуется при комнатной температуре, лежащей выше Т_э.

       При комнатной температуре (Т_к>Т_э) в зависимости от соотношения ингредиентов может образовываться как жидкость (жидкая эвтектика) в интервале составов С, и С„ так и жидкость, содержащая твердые вещества А или В — в пределах составов А-С, и С,-В. Если образование жидкой фазы не позволяет обеспечить необходимого качества лекарственного препарата (сыпучесть порошков, твердость суппозиториев и т. д.), то данное сочетание является физико-химической несовместимостью.

       

                                         А                    С,С_ЭС₂                                            В

       Рис. 2. Диаграмма состояния двойной  системы.

       А и В — исходные компоненты; Т_А и Т_в — температуры кристаллизации густых компонентов; Т_э — эвтектическая температура; Т_к — комнатная температура; Ж - жидкая фаза; С_э — состав смеси в эвтектической точке; Э — эвтектическая точка.

       При постоянном давлении возможность образования  расплава зависит от величины криоскопической  константы веществ, их температур плавления, соотношения количеств ингредиентов и величины комнатной температуры. Для целей прогнозирования возможности образования расплава может быть применено, с определенной степенью допущения, уравнение, используемое при определении молекулярной массы (М.м.) на основании закона Рауля:

       

       откуда  

       

       где К — криоскопическая константа  вещества А, принимаемого за растворитель;

       А — количество одного из компонентов  смеси, условно принимаемого за растворитель, г;

       В — количество второго компонента смеси, г;

       DT—понижение температуры плавления вещества А вследствие добавления в него вещества В, °С.

       Используя величину DT, можно рассчитать т. пл. смеси веществ А и В (Т_АВ ):

       

       где Т_А — т. пл. вещества А, °С,

       и таким образом, определить, будет  ли при данной комнатной температуре смесь веществ А и В известного состава жидкостью или твердым веществом.

       Эти же формулы позволяют рассчитать примерное соотношение ингредиентов, при котором будет образовываться смесь, находящаяся при заданной температуре в жидком или твердом состоянии. Например, необходимо рассчитать температуру плавления смеси камфоры и фе-нилсалицилата, взятых в соотношении 53 : 47. Так как т. пл. камфоры равна 174 °С, ее криоскопическая константа—40, а молекулярная масса фенилсалицилата — 214,2, то

       

       Экспериментальноеопределениет.пл. этой смеси составляет 6 °С. Следовательно, указанная смесь при температурах выше +6 °С будет иметь жидкую консистенцию.

       Наиболее  часто эвтектические расплавы образуют нерастворимые или малорастворимые гидрофобные лекарственные вещества, многие из которых имеют низкие т.пл. (таблица 3). Сюда относятся соединения фенольного характера: фенол, тимол, фенилсалицилат, резорцин, салициловая кислота; альдегиды и кетоны: камфора, бромкамфора, хлоралгидрат, а также анестезин, ментол и др. 

       Таблица 3

       Некоторые константы лекарственных веществ, образующих эвтектические расплавы

 
 

       38. Возьми: Тимола 1,0

                    Ментола 10,0

                    Кислоты борной 10,0

                    Глины белой 

                    Талька по 15,0

                    Смешай, пусть будет  получен порошок.

                    Дай. Обозначь. Присыпка.

       В случае рецепта 66 жидкая эвтектика  ментола и тимола равномерно распределяется в смеси и не влияет на качество присыпки.

       На  образование жидкой эвтектики при изготовлении порошковых смесей существенно не влияют влажность исходных ингредиентов, относительная влажность воздуха в помещении и качество упаковочного материала.

       В то же время возможность образования  жидкой эвтектики значительно возрастает при повышении температуры в помещении. Интенсивное растирание и смешивание порошков также ускоряет образование расплава.

       Явления эвтектики могут встречаться  также при изготовлении жидких и  мягких лекарственных форм: растворов, мазей, суппозиториев и пилюль.  

    

6. Адсорбция и комнлексообразование

 

       В разнообразных лекарственных формах — жидких, мягких и твердых — возможно протекание процессов адсорбции и комплексообразования между различными ингредиентами: лекарственными веществами, вспомогательными веществами, лекарственными и вспомогательными веществами, ингредиентами лекарств и упаковкой.

       В случае обратимой физической адсорбции  молекулы сохраняют свою индивидуальность, могут десорбироваться и оказывать биологическое действие. В случае необратимой хемосорбции вещества образуют новое химическое соединение и изменяют или теряют свою биологическую активность.

       Скорость  адсорбции зависит от природы  вещества, его концентрации, растворимости в данном растворителе, температуры, концентрации других веществ. Вещества, содержащие активные группы (—СООН, —ОН, —HS, —NH₂, — СНО, С=0, -С=С и –C=C и др.), обладают большой адсорбционной активностью. Повышение концетрации вещества до определенного предела приводит к возрастанию адсорбции. Как правило, из раствора с несколькими ингредиентами сильнее адсорбируются вещества, обладающие меньшей растворимостью.

       Из  вспомогательных веществ, применяемых  в технологии лекарств, наибольшей адсорбционной активностью обладают активированный уголь, белая глина, гидрат окиси алюминия, двуокись кремния, бентониты, кальция карбонат. Менее активны тальк, висмута нитрат основной, растительные порошки.

       Большинство адсорбентов, за исключением кальция  карбоната, нерастворимы в соках желудочно-кишечного тракта, что затрудняет десорбцию лекарственных веществ.

       На  указанных адсорбентах, в особенности  на активированном угле, легко адсорбируются многие лекарственные вещества, содержащие активные функциональные группы: алкалоиды, ферменты, антибиотики, красители и др.

       Во  многих руководствах прошлых лет  описаны рецепты, включающие несовместимости, связанные с адсорбцией лекарственных веществ на активированном угле:

       39. Возьми: Экстракта белладонны 0,015

                    Папаверина гидрохлорида 0.03

                    Угля активированного 0,5

                    Смешай, пусть будет  получен порошок.

                    Дай таких доз  числом 6. Обозначь.

                    По 1 порошку 3 раза в день.

       40. Возьми: Пепсина 0,1

                    Угля активированного 0,5

                    Смешай, пусть будет  получен порошок.

                    Дай таких доз  числом 12. Обозначь.

                    По 1 порошку 3 раза в  день.

       В случае рецепта № 39 наблюдается почти полная адсорбция папаверина и алкалоидов экстракта белладонны на активированном угле. Последний целесообразно заменить на сахар и выделить из прописи, принимая в виде таблеток карболена через 1—2 часа после приема порошка. В экстренных случаях можно рекомендовать врачу назначить инъекционное введение растворов папаверина гидрохлорида и атропина сульфата и одновременный прием активированного угля.

       В случае рецепта № 40 происходит полная адсорбция пепсина активированным углем. Поэтому последний необходимо принимать отдельно, через некоторое время после еды.