Вспомогательные вещества в производстве таблеток

ВВЕДЕНИЕ

Таблетки -твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ . Это самая распространенная лекарственная форма.

В настоящее время  в  фармацевтической промышленности практически  все таблетки  изготовляют с  использованием вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества в процессе таблетирования выполняют две основные важные функции. Во-первых,  вспомогательные  вещества призваны придать таблетируемой массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, должную прочность , распадаемость таблеток и др .

Во-вторых, вспомогательные  вещества  должны обеспечивать  биологическую  доступность лекарственных средств. Вспомогательные вещества  определяют  скорость высвобождения лекарственного вещества  из таблеток, скорость и  полноту его всасывания  и тем  самым влияют на время наступления  и продолжительность   фармакологического эффекта  .  Это дает возможность создания таблеток  с быстрым, замедленным и постепенным высвобождением лекарственного веществ,  а также создание пролонгированных лекарственных форм. 

На  данный момент химической промышленностью  выпускается достаточно широкий  ассортимент вспомогательных веществ  для фармацевтического производства таблеток (около 6000 наименований) . В Одним из важнейших направлений фармацевтической отрасли является расширение ассортимента высокоэффективных таблетированных лекарственных препаратов, составляющих около 50 % от общего объема производства готовых лекарственных средств. 

Отечественный фармацевтический рынок характеризуется в настоящее время высокой насыщенностью и большой долей аналогов, дженериков. В этих условиях конкурентоспособность лекарственного препарата определяется не только его актуальностью, востребованностью, но и уровнем качества, а также соотношением качества и цены.

Все параметры  качества лекарственного средства в  той или иной степени зависят  от используемых вспомогательных веществ, поэтому их оптимальному подбору уделяется все большее внимание.

Необходимо помнить, что научно обоснованный выбор вспомогательных  веществ в каждом конкретном случае  является одним из важным этапов  получения таблетированных препаратов с максимальной терапевтической активностью при минимальных дозировках и побочных действиях .

В своей работе постараюсь рассмотреть основные группы вспомогательных веществ и их роль в процессе таблетирования.

Требования, предъявляемые  к вспомогательным веществам.

В технологии лекарственных  веществ  используются только те вспомогательные  вещества,  которые разрешены  к медицинскому применению соответствующей  нормативной документацией: Государственной  Фармакопеей, фармакологическими статьями (ФС), временными фармакопейными статьями (ВФС) или специальными ГОСТами.

     К вспомогательным веществам предъявляются следующие требования:

1) Они  должны быть фармакологически и химически индифферентны

2)Обеспечивать  биодоступность т.е. обеспечивать  проявление надлежащего фармакологического действия  лекарственного средства с учетом его фармакокинетики.

3)  Используемые  вспомогательные вещества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действия;

4)  Должно быть соответствие формообразующих свойств вспомогательных веществ  изготовляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические

5)   Вспомогательные  вещества  не должны оказывать отрицательного  влияния  на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.

6)    Должно быть отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата.

7)  Обладать  необходимой химической чистотой. Не должны подвергаться микробной контаминации

8)Количество вспомогательных  веществ должно быть минимальным  в лекарственной форме , отсюда и необходимость максимального проявления ими своих свойств

9)   Экономическая доступность и дешевизна. <3>

Значительное  количество используемых в настоящее время отечественной фармацевтической промышленностью вспомогательных веществ включено в Государственный реестр лекарственных средств; на эти вещества оформлены фармакопейные статьи, регламентирующие их качество.<3>

Основные группы вспомогательных веществ в производстве таблеток.

Вспомогательные вещества в  таблеточном производстве предназначены  для придания таблеточной массе  необходимых технологических свойств , обеспечения точности дозирования,  механической прочности,  распадаемости и стабильности таблеток в процессе хранения.

Раньше содержание вспомогательных  веществ регламентировалось, их должно было быть не более 20%, на данный моменты эти ограничения сняты.   Количество некоторых вспомогательных веществ регламентируется  определенными пределами. Так кислота стеариновая, кальция и магния стеараты, твин-80 не должны превышать 1%, тальк 3%, аэросил 10% от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в статьях<7>

Классификация вспомогательных  веществ:

  В зависимости от своего назначения  все вспомогательные вещества  можно разделить на несколько  самостоятельных групп:

1. Наполнители(разбавители)
2. Связывающие вещества
3. Разрыхляющие вещества (дезинтегранты)
4. Антифрикционные вещества (опудривающие) делятся на :
• Скользящие (глиданты)
• Смазывающие (лубриканты)

    5. Корригенты:

• вкуса
• запаха
• цвета <1>

Однако четкого разделения вспомогательных веществ по их роли в лекарственной форме нет. Следует  иметь в виду, что одни и те же вспомогательные вещества обладают несколькими характерными свойствами и могут быть причислены к разным группам. Пример: крахмал картофельный в различных таблетках используется как связующее вещество, как разрыхлитель и как опудриватель.

          

 Наполнители

Наполнители  - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в небольшой дозировке  (обычно до 10 мг) или при таблетировании сильнодействующих, ядовитых  веществ.

В качестве наполнителей  наиболее часто используют :  крахмал  картофельный , вводимый внутрь гранулята,  глюкоза, сахароза, лактоза,  магния карбонат основной,  магния окись,  натрия хлорид, натрия гидрокарбонат,  глина белая (каолин),  желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МЦК) ,  метилцеллюлоза (МЦ) , натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ) , кальция карбонат,  кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др.

Наполнители, обладающие хорошей  сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования.  При прямом прессовании таблеток с малой дозой лекарственных веществ наполнители должны обладать хорошими технологическими свойствами и иметь размер частиц, соизмеримый с частицами лекарственного вещества во избежание появления мраморности или неоднородности окраски таблеток  <1>

Поскольку на сыпучесть таблетной массы существенно влияет остаточная влажность, необходимо иногда производить подсушивание вспомогательного вещества  до оптимальной остаточной влажности.  Например, так поступают при использовании крахмала картофельного, равновесная влажность которого составляет 18-20 %, а наилучшая остаточная влажность для хорошей сыпучести и прессуемости находится в интервале 3-5%. 

Крахмал. Используют в качестве наполнителей   различные виды  крахмала (картофельный, кукурузный, пшеничный) . Крахмал одновременно может выполнять функции связующего, влагоудерживающего агента и смазки. <1>

Формула крахмала:

• MКЦ – микрокристаллическая целлюлоза, получаемая в результате

В случае прямого прессования обладает также антифрикционными и связующими свойствами.

• Формула целлюлозы:

 

 

Микрокристаллическая  целлюлоза за рубежом выпускается под торговой маркой Avicel ^® PH. В производстве таблеток используется несколько сортов микрокристаллической целлюлозы марки Avicel :

• МКЦ сорта Avicel РН - 101 (с размером частиц 50 mm) наиболее широко применяется при производстве таблеток прямым прессованием или с использованием влажного гранулирования;
• МКЦ сорта Avicel PH-102 (с размером частиц 90 mm) обладает такой же степенью прессуемости, как и МКЦ сорта Avicel PH -101, но при этом благодаря меньшей дисперсности она улучшает текучие свойства порошков, что способствует более полному заполнению матрицы гранулятом в процессе таблетирования;
• МКЦ сорта Avicel PH-103 характеризуется меньшим содержанием влаги по сравнению с другими сортами МКЦ и идеально подходит для таблетирования влагочувствительных веществ;
• МКЦ сорта Avicel PH-105 имеет наименьшую степень дисперсности и применяется при таблетировании грубодисперсных, гранулированных или кристаллических веществ прямым прессованием. Её также применяют в смеси с Avicel PH -101 или Avicel PH-102 для обеспечения необходимой текучести и/или прессуемости. <5>

При этом МКЦ благодаря  химической чистоте  и низкому  влагосодержанию обеспечивают получение  таблеток , характеризующиеся высокой химической стойкостью и стабильностью окраски. <1>

Лактоза, используемая в качестве наполнителя может быть разных видов:

-кристаллическая – обладает хорошей сыпучестью, но плохой прессуемостью

-мелкого помола – обладает  плохой сыпучестью, умеренной прессуемостью

-модификационная – обладает хорошей прессуемостью и сыпучестью.

Выпускаются  в фармацевтической промышленности различные марки  лактозы :

• PrismaLac 40. сыпучесть 9,6  г/с. Это белый, не имеющий запаха, имеющий кристаллическую структуру свободно текучий порошок. Это вещество медленно растворяется в воде, практически нерастворимо в спирте. Это высеянная лактоза. Предназначена для приготовления различных порошковых  смесей и расфасовки в капсулы, саше и т.д., где требуется высокая текучесть полученной смеси.
• CapsuLac 60 - , сыпучесть 12 г/с подходит  для капсульного наполнения . Это торговая марка, под которой выпускается просеянная лактоза. КапсуЛак 60 соответствует определению монографии "моногидрат лактозы" согласно Фармакопеи Европы, Фармакопеи США и Фармакопеи Японии.
• GranuLac  70/140/200/230 –фармакопейная лактоза используется  для производства таблеток при технологии влажной грануляции
• Tablettosae. Таблеттоза 80 - это торговая марка, под которой выпускается аглометированная лактоза.  Это специально приготовленная лактоза для использования в процессах прямого сухого прессования.

Комбинированные вспомогательные вещества.

Для достижения синергического эффекта  в технологии прямого прессования  широко используется  сочетание 2-х и более наполнителей.

Композиции  многоцелевого  назначения для прямого  прессования:

• ProSolv: МКЦ +диоксид кремния хорошая прессуемость, текучесть и смешиваемость Prosolv , дают возможность заменять многие вспомогательные вещества, которые традиционно используются в разработке рецептур для влажной грануляции. Увеличившиеся   удельная поверхность и уровень шероховатости, по сравнению с традиционной МКЦ, улучшили дисперсность активных веществ, а также стабильность порошковой смеси и таблетки.

Приведенный ниже пример показывает высокие функциональные свойства Prosolv SMCC Ò  при переходе с влажной грануляции на прямое прессование

 

• StarLac – смесь 85% моногидрата лактозы и 15% кукурузного крахмала
• СelLactose 80 – смесь 75% моногидрата лактозы, 25 % порошок целлюлозы
• Лудипресс :  смесь 95 % моногидрата лактозы, 3,5% коллидона (ПВП) 30, 3,5 коллидона CL
• MicroceLac 100 -  смесь 75% моногидрата лактозы и 25% МКЦ

 MicroceLac 100 синергетически объединяет в себе свойства лактозы как наполнителя и свойства целлюлозы как связующего для обеспечения высокой производительности таблетирования при меньших затратах.<5>

Связывающие вещества

Связывающиеся вещества вводятся в сухом виде или  в виде раствора в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения  прочности гранул и таблеток, для  увеличения точности дозирования лекарственных  веществ .

При сухом гранулировании иногда добавляют небольшое количество связывающих веществ, например целлюлозу  и полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует положение: если требуется  добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающее вещество вводят в  смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающие  вещества вводят в виде раствора  <1>

  Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой , поэтому их таблетирование требует высокого давления , что часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента  таблеточных машин и получения некачественных таблеток . Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества.  Заполняя межклеточное пространство , они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность. <2>