Вспомогательные вещества в производстве таблеток

• обеспечивающие скольжение – вещества адсорбируются на поверхности частиц и ускоряют сыпучесть таблетируемой массы. Наибольшим эффектом обладают частицы, имеющие сферическую форму (крахмал, тальк, аэросил). 
• смазывающие (стеариновая кислота и ее соли, вазелиновое масло, твины и ПЭО).- облегчают выталкивание таблеток из матрицы. 
• препятствующие прилипанию<1>

Они обеспечивают равномерное  истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Непосредственным следствием хорошей текучести материала является бесперебойная работа таблеточной машины и высокое качество таблеток.  Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Смазывающие вещества не только снижают трение  на контактных участках,  но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения  их прочности за счет возникновения микрощели.  Функция смазывающих веществ заключается в преодолении силы трения между гранулами и стенкой матрицы,  между спрессованной таблеткой и стенкой матрицы в момент  выталкивания нижним пуансоном из матрицы.

Тальк- одно из веществ , представляющих тип пластинчатых силикатов, в основе которых лежат слои плотнейшей гексагональной  упаковки.  Слои связаны друг с другом остаточными ван-дер-ваальсовыми силами , наислабейшими из всех химических связей . Благодаря этому свойству и высокой дисперсности частиц они способны к деформации и хорошему скольжению.

Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом. Большинство скользящих веществ выполняют несколько функций.<1>

0- не оказывает активности, + - оказывает активность.

Данные таблицы являются обобщенными, так как в зависимости  от свойств таблетируемых масс активность скользящих веществ может проявляться по-разному. Например, минеральные масла, являясь прекрасными смазывающими веществами, не улучшают, а ухудшают текучесть. Поэтому иногда приходится сочетать несколько скользящих веществ.

Отмечена еще одна функция, которую выполняют скользящие вещества- это снятие электростатического заряда с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил.  

Эти вещества целесообразно  вводить в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Тальк и стеараты обычно добавляют в пределах до 1% массы таблетки.   Измельчение частиц компонентов с небольшими концентрациями приводит к равномерности смешивания и повышению эффективности действия, которое проявляется на поверхности частиц. Чем больше степень измельчения, тем большую поверхность таблетируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть.

Показано, что таблетки, изготовленные  из гранулята, опудренного тальком дисперсностью 10 мкм, обладают лучшим товарным видом. Снижение количества высокодисперсного талька до 1/3 по сравнению с указанным в регламенте не влияло на прессуемость.<1>

 В ряде случаев скользящие вещества могут вступать во взаимодействие с некоторыми лекарственными веществами. Кислота стеариновая, например, реагирует с кислотой ацетилсалициловой, ПЭО-4000 образует комплексное соединение с фенобарбиталом и препятствует его всасыванию в организме. Вот почему при выборе скользящих, как впрочем и всех других вспомогательных веществ, особое внимание обращается на их совместимость с лекарственными веществами.

Гидрофобные скользящие вещества (тальк, стеараты, углеводороды и др.) затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Для таблеток непролонгированного действия это нежелательно, так как при терапевтической дозировке лекарственных медленное высвобождение последних не обеспечит терапевтическую концентрацию их в крови. Поэтому снижение содержания скользящих веществ за счет повышения их дисперсности позволяет улучшить качество готовой продукции.<1>

Корригирующие вещества.   Добавляют в состав таблеток с целью улучшения их цвета, вкуса и запаха.  Корригирующие вещества имеют особо большое значение в педиатрии.

В качестве корригентов вкуса используют сиропы: сахарный, вишневый,  малиновый, солодковый, в качестве подслащивающих веществ сахарозу, фруктозу,  лактозу, сорбит, сахарин. Наиболее перспективен сорбит – заменитель сахарозы. 

Помимо указанных веществ  для исправления вкуса используют различные ВМВ , макромолекулы которых как бы обволакивают  молекулы лекарственных веществ и вкусовые рецепторы языка. К ним относят агар, альгинаты,  метилцеллюлозу, пектины.

Для коррекции запаха используют  эфирные масла : мятное, анисовое , апельсиновое, ментол, цитраль и другие вещества. <2>

Красители вводят в состав таблеток прежде всего для придания им товарного вида,  а также с целью обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например, снотворных, ядовитых.  кроме того, некоторые красители  являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ.

Красители, разрешенные  к применению в фармацевтической технологии, классифицируют на группы:

-минеральные пигменты (титана  диоксид, железа оксид).

- красители природного  происхождения (хорофилл, каротиноиды),  имеющие следующие недостатки : низкая красящая способность , невысокая устойчивость к свету, окислителям и восстановителям, к изменению pH, к температурным воздействиям.

Широкое применение в фармацевтической промышленности нашли синтетические  красители :  индиго-кармин, тартразин, тропеолин 00, кислотный красный 2С, флаварозум,  церулезум, руберозум

Из  отечественных фармацевтических красителей используются индиго кармин (синий); тропеолин 0 (желтый); кислотный красный 2 С (красный); диоксид титана (белый) и другие. В Харьковском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (ХНИХ-ФИ) созданы новые красящие материалы (церулезум, руберозум, флаварозум, оранжерозум), которые можно использовать в производстве дражированных таблеток. Исследуется возможность применения новых природных красителей, в частности, хлорофилла и ка-ротинондов. За рубежом для окрашивания твердых дозированных лекарственных форм используют красящие вещества, относимые к группе пигментов. <2>

К вопросу об  химической и фармакологической индифферентности вспомогательных веществ.

При разработке таблетированных лекарственных форм, подборе вспомогательных веществ, большое значение имеет использование накопленного опыта их применения и экспериментального изучения. Анализ данных, приведенных в публикациях последних лет, свидетельствует о том, что многие вещества, считавшиеся ранее индифферентными, не вполне соответствуют такой характеристике. Так, было установлено, что лактоза, считавшаяся долгое время одним из наиболее индифферентных разбавителей, может активно влиять на фармакокинетику и активность некоторых лекарственных веществ. В результате комплексообразования она снижает терапевтический эффект изониазида . В присутствии лактозы увеличивается скорость всасывания тестостерона, а также высвобождение фенобарбитала из твердых дозированных лекарственных форм. Лактоза, а также сахароза и глюкоза, существенно снижают всасывание кофеина из желудочно-кишечного тракта . Такие вещества основного характера, как карбонат магния, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы снижают устойчивость солей алкалоидов в таблетках .

Многие лекарственные  вещества в присутствии определенных вспомогательных компонентов становятся неустойчивыми и претерпевают химические изменения . А. И. Тенцова установила, что ре-зобция фторацизина из таблеток, содержащих лактозу и сахарозу, на 15 - 20 % ниже, чем из таблеток, содержащих кристаллическую целлюлозу и кальция фосфат двухзамещенный . Тальк в больших количествах может вызывать раздражение слизистой оболочки желудка и образование гранулем .

Таким образом, вспомогательные  компоненты не являются пассивной составляющей лекарственной формы. Препараты, содержащие одну и ту же действующую субстанцию, но разный состав вспомогательных веществ, могут различаться по эффективности и другим характеристикам.

Особое значение имеет научно обоснованный подбор вспомогательных веществ для создания пероральных лекарственных форм препаратов, действие которых может осуществляться только в определенных, специально создаваемых с помощью вспомогательных веществ, условиях. Это, в частности, относится к препаратам, активная субстанция которых разрушается в кислой среде желудка, а также лекарственным формам пролонгированного действия, требующим определенного, строго дозированного выхода активного начала из лекарственной формы, и ряду других. <8>

Современные вспомогательные вещества, в технологии прямого прессования таблеток

Как известно из двух существующих методов таблетирования существенно более выгоден метод  прямого прессования.   Однако этот метод может быть использован  лишь в том случае, если таблетируемый материал имеет определенные свойства :  хорошую сыпучесть, прессуемость , хорошее адгезионное взаимодействие  лекарственных и вспомогательных веществ . Наиболее широко распространен технологический прием , заключающийся в улучшении свойств таблетируемой порошкообразной субстанции  путем добавления вспомогательных веществ.  Использование прямого прессования может быть обеспечено ,  повышением сыпучести негранулированных порошков , качественным смешением сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности к расслоению.  При малых дозировках лекарственного вещества необходим оптимальный выбор вспомогательных веществ , обладающих достаточно технологическими и структурно-механическими свойствами , чтобы нивелировать негативное влияние свойств таблетируемого вещества.  При больших дозах лекарственного вещества  необходимо найти методы улучшения свойств таблеток   при использовании малых количеств вспомогательных веществ. <9>

70-80% составов  твердых лекарственных форм  содержат  гораздо больше ингридиентов , чем лекарственного вещества.  Придать таблеточной массе необходимые технологические свойства призваны вспомогательные вещества.  Вспомогательные вещества – это не индифферентные формообразователи,  они оказывают сложное многогранное влияние на терапевтическую эффективность лекарственного препарата.

Предпосылками разработки новых  вспомогательных  веществ служили :  растущая популярность получения  таблетированных лекарственных средств   методом прямого прессования , возможность использования комбинированных вспомогательных веществ,  использование высокоэффективных таблеточных машин, требующих от вспомогательных веществ хорошей текучести, прессуемости, повышения растворимости, биодоступности и стабильности лекарственных веществ.

На  основании литературных данных и  анализа перечня  веществ, предлагаемых  ведущими поставщиками  фармацевтических вспомогательных веществ и субстанций  в России были отобраны  наиболее распространенные и доступные  вспомогательные  вещества  , применяемые для таблетирования методом прессования.<9>

Примеры веществ :