Вспомогательные вещества в производстве таблеток

 

 

А.П. Зуевым в опытах по разработке состава и технологии таблеток карведилола изучена возможность получения таблеток методом прямого прессования с применением доступного современного арсенала вспомогательных ингредиентов, традиционно используемых для таблетирования   лекарственных веществ . В настоящее время для прямого прессования широко используется -  лактоза, высушенной распылением, МКЦ (чаще МКЦ 102) .

С целью оптимизации прописи , уменьшения ее многокомпонентности и улучшения сыпучести таблетной массы создана возможность использования комбинированных вспомогательных веществ для прямого прессования.  Изучены основные технологические свойства комбинированных веществ (лудипресс, микроцеллак) . Выяснили, что лудипресс обладает более высоким показателем сыпучести при достаточно хорошей прессуемости.  Согласно результатам исследования, лудипресс  может быть оптимальным вспомогательным вещесвтом для получения таблеток карведилола методом прямого прессования. 

Данные технической документации ряда вспомогательных веществ и  опыт их применения при производстве показывает, что достаточно широко  для прямого прессования в сочетании с лактозой используют МКЦ , которая имеют низкую сыпучесть, но при этом хорошо прессуется.  разработка модифицированной лактозы и комбинированных вспомогательных веществ на основе лактозы , включающих больше хрупкого материала лактозы моногидрата и меньше пластичного материала (ПВП, МКЦ)  привела к улучшению процесса прессования.

  Как показал анализ  литературы,  российский рынок   вспомогательных веществ для  прямого прессования  активно  развивается и пополняется современными  разработками , позволяя внедрять  в фармацевтическую промышленность  эффективный и более выгодный метод создания твердых дозированных лекарственных форм.  <9>

Технологических характеристик  наполнителей для прямого прессования

Название	Сыпучесть, г/с	Угол естественного откоса, °°	Насыпная масса, кг/м3 до упл.         после упл.		Прессуемость, Н
Кальция карбонат основой  с сорбитом «сопряженные» - Formaxx® CaCO3 70	15,51 ± 0,9	30,0 ± 1,7	880,2± 0,8	971,7± 5,9	26,4 ± 1,14
Маннит для прямого прессования - Parteck® M (DC)	4,90 ± 0,1	31,3 ± 0,6	635,8± 8,6	696,3± 0,9	48,2 ± 5,81
Сахароза прессуемая -Compri Sugar®	12,11 ± 0,4	32,7 ± 1,2	679,5± 1,9	698,1± 0,6	88,0 ± 6,28
Лактопресс	7,12 ± 0,3	40,3 ± 2,1	761,3± 0,1	923,2± 0,8	12,6 ± 2,51
Лудипресс	13,30 ±0,68	32,7 ± 0,6	628,2± 1,2	673,2± 0,2	33,6 ± 4,39
Таблеттоза 80	9,87 ± 0,18	35,7 ± 1,2	595,9± 0,7	840,7± 0,4	21,6 ± 2,7
Лактозно-крахмальный грануля	10,73 ± 0,49	33,7 ± 0,6	433,2± 0,6	616,6± 1,9	74,4 ± 7,64
МКЦ 102 -Tabulose	5,17 ± 0,31	36,7 ± 1,5	348,6± 2,1	449,7± 3,1	73,0 ± 5,83
МКЦ 102 -Avicel	3,76 ± 0,63	37,7 ± 2,5	326,2± 6,5	421,3± 3,4	137,6 ± 9,72

 

 

Применение отечественных  модифицированных крахмалов в химико-фармацевтической промышленности.

В последние годы в зарубежной фармацевтической промышленности  все шире используют различные виды модифицированных крахмалов . В отечественной фармацевтической промышленности  все чаще используются в качестве вспомогательных веществ модифицированные крахмалы зарубежного производства.

Крахмал – это один из распространенных в медицине  сложных  углеводов . Он представлен в виде зерен, отличающихся по размеру и внешнему виду , в зависимости от происхождения . В основном для получения крахмала используют  кукурузу, сорго, пшеницу , картофель и рис. <10>

Крахмал – это полисахарид, представляющий собой смесь  двух полисахаридов, линейного – амилозы  и разветвленного амилопектина.

Молекулы  амилозы представляют собой слабо  разветвленные цепи полисахаридов, состоящие из глюкозных остатков, связанных между собой валентными связями. Амилоза растворима в теплой воде с образованием прозрачного нестабильного раствора. Амилопектин имеет более сложное строение и состоит из разветвленных молекул. Содержание амилопектина в крахмале колеблется в широких пределах — от 30 до 100 %. В горячей воде он сильно набухает и образует вязкие стабильные дисперсии .

В обзоре рассмотрены различные виды модифицированных крахмалов и их свойства. В отечественной фармацевтической практике разрешены к использованию только четыре вида нативных крахмалов: пшеничный,, кукурузный,   рисовый   и   картофельный ./Крахмал нерастворим в холодной воде, спирте, эфире     Крахмалы в результате физического, химического, биологического или комбинированного воздействия легко изменяют структуру и свойства.  Крахмал с измененными свойствами  называют модифицированными крахмалами. <10>

 Нативные крахмалы и их модификации все в большей степени привлекают внимание специалистов фармацевтической промышленности, разрабатывающих новые по составу и фармакологическому действию лекарственные средства.

'Это обстоятельство обусловлено  рядом причин:

• расширение производства готовых лекарственных средств;
• разнообразие по структуре и свойствам крахмалов, производимых из разных видов сырья
• способность нативных и модифицированных крахмалов загущать и стабилизировать разные по составу лекарственные системы;
• возможность повышать студнеобразуюшую и эмульгирующую способности крахмала путем проведения его направленной модификации
• способность увеличивать устойчивость лекарственных систем к замораживанию-оттаиванию, к действию высоких температур (стерилизация), к повышению кислотности среды.

 

 

 

В последние годы внимание к новым  видам модифицированных крахмалов усилилось. Это проявилось как в разработке различных видов крахмалопродуктов, освоении их промышленного производства, так и в применении их в разных отраслях народного хозяйства.<10>

 

Модифицированные крахмалы образуют три основных группы; расщепленные, замешенные.  набухающие .Если при обработке крахмала происходит разрушение молекул полисахаридов, то такие модифицированные крахмалы относят к расщепленным.  Если же в результате химических реакций к мономерам крахмала присоединяются химические радикалы или блоки полимеров – то такие модифицированные крахмалы относят к замещенным  (эфиры и сополимеры крахмала.).  Если в процессе влаготермической обработки происходит разрушение (клейстеризация)  зерен крахмала  и образование после дегидратации  новой структурной упорядоченности полисахаридов, то такие крахмалы  относят к группе набухающих крахмалов.

Расщепленные крахмалы. Модифицированные крахмалы этого вида готовят путем термомеханического и химического (обработка кислотами, окислителями,  кислыми солями, измельчение,  облучения  ) воздействия.  Полученный крахмал представляет собой крахмал в виде гранул, внешне не измененных.   Они отличается от нативного крахмала  пониженной молекулярной массой полисахаридов,  более высоким щелочным числом , уменьшением сродства к йоду.

Клейстеры расщепленных крахмалов  имеют пониженную вязкость  даже при высоких концентрациях , более высокую прозрачность и стабильность. при хранении.  Их называют «жидко кипящими» крахмалами.

В России производятся окисленные мальтодекстрины  с разным количеством редуцирующих веществ.

Окисление крахмалов происходит при температуре ниже точки клейстеризации крахмала. После обработки зерна крахмала могут быть легко отделены от жидкой фазы, содержащей неорганические вещества, и промыты водой.

Используя разные виды крахмалов  и изменяя условия окисления (набор реагентов, температура и продолжительность обработки, рН суспензии), можно получить разнообразные по свойствам окисленные крахмалы .Эти особенности окисления крахмала широко используются в практических целях.

Для окисления крахмала могут быть применены разные окислители. Однако наиболее широкое распространение получили гипохлориты натрия и кальция, перекись водорода, перманганат калия, йодат натрия, бромат калия.

Кислотная модификация крахмалов -  один из распространенных методов получения  крахмалопродуктов с полисахаридами , с полисахаридами, имеющими  пониженную молекурную массу.

Набухающие в холодной воде крахмалы. 

Их приготовляют путем влаготермической обработки исходного материала, вызывающей частичное или полное необратимое разрушение структуры зерен крахмала с разрывом части химических связей в полисахаридах . Обработанные таким методом крахмалы, как правило, приобретают новую вторичную структуру. Они хорошо набухают в холодной воле и частично переходит в растворимое состояние. Такие крахмалопролук-ты после  восстановления в холодной воде имеют меньшую тенденцию к образованию студня  и более низкую вязкость, чем нативный крахмал.

Набухающие крахмалы  используют в производстве таблеток как наполнители  и связующие вещества при влажном  гранулировании.  Растворимая часть  молекулы действует как связующий  агент , увеличивая в объеме частицы при гранулировании.  По сравнению с таблетками  с МКЦ и ПВП в качестве связующих агентов рецептуры, содержащие набухающий крахмал могут обеспечивать сопоставимую твердость таблеток, с более низким временем распадаемости таблеток.

Замещенные крахмалы.

Относят модифицированные виды крахмалов , полученные введением в молекулы полисахаридов замещающих групп в результате реакций этерификации  или сополимеризации .

К замещенным видам крахмала относят прежде всего эфиры крахмала и солей фосфорной кислоты. Различают монокрахмалофосфаты , в которой спиртовая группа мономера замещена  кислотной группой остатка фосфорной кислоты. и дикрахмалофосфаты , в которых две спиртовые группы мономера проинтегрировали со остатком фосфорной кислоты.  Монокрахмалофосфаты получают обработкой  крахмала солями фосфорной кислоты , дикрахмалофосфаты -  с триметафосфатом натрия.

Крахмалофосфаты образуют клейстеры повышенной вязкости , стабильные при хранении , устойчивые к замораживанию –оттаиванию , перемешиванию , понижению pH системы .

Крахмалофосфаты  , полученные взаимодействием крахмала с ортофосфатными солями в концентрации соли  5% - обладают большей связывающей способностью чем сам крахмал.

Монофосфатные эфиры крахмала  по сравнению с нативными крахмалами  имеют большую прозрачность  и вязкость клейстеров , которые также устойчивы к ретроградации при хранении. <10>

 

.

Карбоксиметилированный крахмал (КМК) –Примелоза . Получают  путем обработки крахмала  монохлоруксусной кислотой  в щелочной среде и последующей ее очистке.   Этот эфир разрешен к применению  Фармакопеями США , Британии.  КМК поглощает воды в 23 р больше собственного веса. Высокая способность к набуханию в сочетании с высокой проникающей способностью воды  являются причиной высокой скорости высвобождения лекарственного вещества из таблетки  и распадаемости. Это делает его пригодным для использования в различных рецептурах таблеток.  КМК способен противодействовать  вредному влиянию на дезинтеграцию таблеток  гидрофобных смазывающих веществ таких как стеарат магния. Это можно объяснить следующим образом:  во время смешения  ингредиентов таблеточной массы со стеаратом магния , на частицах ингредиентов  образуется пленка  из гидрофобного смазывающего вещества , задерживающая проникновение воды в поры таблетки.  Если таблетка содержит КМК , вода активно адсорбируется его частицами , расположенными на поверхности таблетки.  Наружный слой таблетки при набухании КМК разрушается,  вода достигает нижележащих частиц дезинтегрирующего  средства.  Поэтому таблетка будет прогрессивно разрушаться и это способствует увеличению скорости высвобождения лекарственного вещества. <10>

 

Применение вспомогательных  веществ в производстве пленочных покрытий.

Из всех существующих в настоящее  время видов покрытий наиболее востребованными  являются пленочные покрытия, имеющие  перед остальными целый ряд преимуществ

Таблетки  с полимерными пленочными покрытиями и технология их производства обладают следующими преимуществами: возможность избирательной растворимости в желудке или кишечнике; регулирование скорости адсорбции лекарственных веществ; возможность сочетания в одной лекарственной форме несовместимых лекарственных веществ; сохранение физических, химических и механических свойств ядер таблеток при нанесении пленочных покрытий; сохранение первоначальных геометрических параметров таблеток, их формы, маркировки, фирменных обозначений; уменьшение массы объема пленочного покрытия по сравнению с дражировочным; возможность автоматизации процесса покрытия, интенсификации производства и сокращение производственных площадей .

 

В зависимости  от среды, в которой должно раствориться покрытие, различают: гастросолюбильные (растворимые в желудке) и энтеросолюбильные (кишечнорастворимые) пленки . Таблетки кишечно-растворимые (желудочно-резистентные) устойчивы в желудочном соке и высвобождают лекарственное вещество в кишечном соке. Их получают путем покрытия таблеток кишечнорастворимой оболочкой или прессованием гранул и частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой . При покрытии таблеток оболочками применяют различные вспомогательные вещества, которые условно можно разделить на группы :

Адгезивные вещества :обеспечивают прилипание материалов покрытия к ядру- сахарный сироп, ПВП, КМЦ,  МЦ, АФЦ,  ОПМЦ и др.

Каркасообразующие: сахар, магния оксид,  кальция оксид, тальк, магния карбонат основной.

Пленкообразователи: МЦ, ОПМЦ, ПВП, ПВС, этилцеллюлоза, шеллак, Эудрагит, Колликут , Опадрай и др.

Корригенты      вкуса: : сахар, ванилин, глюкоза,  фруктоза, сахароза и др.

                             запаха: эфирные масла, концентраты фруктовых соков,   цитраль, ментол, ванилин и др.

                             цвета:   желтый водорастворимый краситель КФ 6001 E104.  индигокармин , кислотный красный 2С, тропеолин 00,  эозин и др.

Пластификаторы:  глицерин, твин-80,  полиэтиленгликоль 400, пропиленгликоль,  триацетат глицерина,  олеиновая кислота и др.

Пролонгаторы: АФЦ, МЦ, ОПМЦ,  ПВП, ПВС,  шеллак, коммерческие покрытия (Опадрай, Колликут)

Растворители: вода очищенная, спирт этиловый,  ацетон, хлороформ,  хлористый метилен и др.

Вещества для создания гидрофобного слоя : воск белый, масло подсолнечное,  хлопковое , парафин и др.

Таблетки  с пленочным покрытием имеют  тонкую оболочку  9 толщина покрытия 0,05 – 0,2 мм)  из мембранообразующих полимеров , составляющих менее 10 % от массы таблетки.  Пленочные покрытия получают нанесением на таблетки раствора пленкообразующего вещества  в водном или неводном растворителе. <11>