Максимально очищенные препараты (новогаленовые) и препараты индивидуальных веществ

     В настоящее время выделено и идентифицировано около 4000 флавоноидов. Предпринимаются  попытки провести систематизацию известных  соединений и разработать рациональную систему классификации флавоноидов.

     Флавоноиды  в основном разделяют на 3 группы:

     1,3-дифенилпропаноиды,  или флавоноиды (эуфлавоноиды);

     1,2-дифенилпропаноиды,  или изофлавоноиды;

     1,1-дифенилпропаноиды,  или неофлавоноиды.

     В первой подгруппе объединяются классы халконов, дигидрохалконов, флаванонов, флавонов, флавонолов, катехинов, антоцианидинов и др. Во второй подгруппе различают  классы изофлаванов, изофлаванонов, куместанов, птерокарпанов, ротеноидов и др. В  третьей подгруппе выделены классы неофлаванов, дальбергинов, бразилинов и др.

     Анализ  арсенала препаратов, предложенных только ГНЦЛС, показывает, что для создания использованы в основном флавонолы, флавоны и халконы.

     По  фармакологической активности эти  препараты рекомендованы как спазмолитики, противоязвенные и желчегонные, кардио- тоники и кардиоукрепляющие, противоопухолевые и радиозащитные средства.

     Флавоноидные  соединения выделяют из сухого растительного  сырья экстракцией этиловым спиртом, спиртоводными растворами, этилацетатом. Выбор экстрагента определяется числом гидроксильных групп и  остатков углеводов в молекуле флаво- ноида. Экстрагирование проводят методами реперколяции, дробной мацерации  по принципу противотока, методом противотока  в батарее перколяторов, вихревой экстракции. Первичные извлечения при  получении новогаленовых флавоноидных препаратов и препаратов индивидуальных веществ концентрируют в вакуум- вьшарных аппаратах типа «Симакс» и  обрабатывают петролейным эфиром, хлороформом, гексаном, хлористым метиленом для  удаления хлорофилла, воска, жиров, терпенов и других неполярных веществ.

     Выделение и очистка флавоноидов. Разделение и очистку флавоноидов проводят с применением адсорбционно-хромато- графических методов. В качестве сорбентов чаще всего используют окись алюминия, силикагель, целлюлозу, карбоксиметилцеллю- лозу и полиамид.

     Колонки с силикагелем, предварительно обработанные раствором борной кислоты, аммиака  или фосфатного буфера, элюируют смесью бутанола с разведенной уксусной кислотой, иногда содержащей бензол или  хлороформ, либо смесью ацетона с  бензолом (1:3). В колонках с порошком целлюлозы используют все проявители, используемые в бумажной хроматографии. Хорошей разделяющей способностью для многих флавоноидов являются смеси бутанол-уксусная кислота-вода (4:1:2, 4:1:5). Колонки с полиамидом и  карбоксиметиленцелдюлозой элюируют сначала водой, затем водными  растворами спирта.

     С целью изучения возможности использования  анионного обмена для разделения полифенольных соединений в Институте  фармакохимии им К. Т. Кутателадзе (Грузия) была исследована кинетика сорбции  флавоноидных агликонов (кемпферола, кверцетина и др.) на анионитах ЭДЕ-10П, ИА-1, АВ-17. Наибольшей емкостью по отношению к  полифенольным соединениям обладает анионий ИА-1. Установлено также, что сорбция этих веществ на анионитах  идет по механизму гелевой диффузии.

     Разработан  способ разделения флавоноидов с  помощью сефадекса G-20, в качестве хроматографического носителя при  подвижной фазе применяют смесь  бутанол-хлороформ-вода в соотношении 9:4:9.

     Технология  флавоноидных препаратов

     Фламин (Flaminum) — препарат, содержащий сумму  флавоноидов (флавонол, флавон и флавонон) бессмертника песчаного (Helichrysum arenarium Moench. L.). Цветки бессмертника экстрагируют 50% этанолом в батарее из четырех  экстракторов методом противотока. Извлечение упаривают в вакуум-аппарате при температуре 65—70 °С и вакууме 79993,2— 86659,3 Н/м2 до 1/4 первоначального  объема. Образующийся при охлаждении осадок отделяют, растворяют в воде при температуре 1,5—2 °С в течение 5 часов.

     В процессе отстаивания смолы выпадают в осадок. Отстоявшийся водный концентрат с помощью вакуума декантирую. в сборник, а осадок — смолы  из отстойника, отправляют в отвЩ через  промежуточный приемник. Отстоявшийся водный концентр» отфильтровывают  на нутч-фильтре с помощью вакуума.

     Экстракцию  флавоноидов проводят смесью этилацетата  щ этанола (9:1) из отфильтрованного водного  концентрата шестиступенчатой экстракционной установке, состоящей из шестй экстракторов, соединенных между собой последовательно.

     Каждый  экстрактор установки имеет камеру смешения камеру разделения (ротор). В  камере смешения с помощью мешалкЩ  идет экстракция флавоноидов. В роторе происходит разделение водной среды  и этилацетатно-спиртовой смеси  за счет разности плотностей под действием  центробежных сил. После разделения растворы поступают в следующую  ступень. Подача растворов щ установку  осуществляется по принципу Противотока  в соотношении водный концентрат-смесь (1:2).

     Упаривание  этилацетатно-спиртовых извлечений проводят в циркуляционном вакуум-выпарном аппарате фирмы «Kavalier»

     (Чехословакия).

     Концентрируют извлечение до получения густого  сметанообразного кубового остатка.

     При сушке на распылительной сушилке  упарку проводят до полного удаления спирта из этилацетата.

     Сушку густого кубового остатка осуществляют в вакуум- сушильном шкафу или  в распылительной сушилке. ^

     Сухой корж фламина измельчают на шаровой  мельнице. Применяют как желчегонное  и противовоспалительное средство при холециститах, холангитах и гепатохолециститах.

     Хранят  в сухом, защищенном от света месте.

     Силибор (Siliborum) — препарат, содержащий сумму  флаволигнанов, получаемых из плодов расторошпи пятнистой Silybum marianum Z. сем. сложноцветных (Asteraceae).

     Экстракцию  плодов раетороппш осуществляют в батарее  из шести экстракторов, последовательно  соединенных между собой. Экстракцию ведут методом противотока с  периодическим настаиванием в 5-ти экстракторах, б-й находится на регенерации  и перегрузке.

     В качестве экстрагента используют 80% этиловый спирт. Сырье настаивают 15—17 ч при температуре 25—39 °С. После  настаивания извлечение из первого  экстрактора через верхний патрубок вытесняют во второй экстрактор, загруженный  измельченными плодами расторопши пятнистой, подачей 80% этилового спирта в нижний патрубок первого экстрактора. Оба экстрактора оставляют для  настаивания в течение 15—17 ч при  температуре 25—30 °С.

     Аналогично  вышеописанному заполняют 3-, 4- и 5-й  экстракторы, каждый раз подавая 80% этиловый спирт в 1-й экстрактор. Таким образом вводят батарею  в режим.

     По  истечении времени настаивания, слив извлечения проводят экстрактора  со свежим сырьем (головного экстрактора), при подаче 80% спирта в экстрактор с истощенным сырьем (хвостовой экстрактор), в сборник. Собранное в сборник  извлечение, 6-кратное количество по отношению к загруженному в один экстрактор сырью, подают на стадию упаривания в циркуляционный вакуум- выпарной аппарат.

     Смолу, полученную на стадии упаривания"спиртового извлечения, растворяют в 50% спирте (1:4), охлаждают до температуры 19—20 °С, а  затем с помощью вакуума передают в мерник для отстаивания. Из мерника  отстоявшийся от масел и сопутствующих  веществ раствор флаволигнановых  соединений передают на обезжиривание  в реактор.

     Обезжиривание спиртоводного раствора от остаточного  количества жирного масла проводят четыреххлористым углеродом в реакторе с мешалкой, разделив спиртоводный раствор на две части. Насыщенный маслами четыреххлористый углерод  сливают в сборник отработанного  четыреххлористого углерода. В реакторе спиртоводный раствор снова обрабатывают четыреххлористым углеродом. Содержимое перемешивают 10 мин, и после разделения фаз четыреххлористый углерод сливают. Обезжиривание проводят еще 2 раза. Отработанный четыреххлористый углерод  отправляют на регенерацию.

     Для извлечения суммы флаволигнановых  соединений из очищенного спиртоводного  раствора применяют хлороформно- спиртовую  смесь (2:1) (спирт—хлористый метилен).

     Содержимому дают отстояться 40—50 мин. После разделения фаз хлороформно-спиртовое извлечение сливают и вновь отстаивают.

     Упаривание  хлороформно-спиртового извлечения проводят в циркуляционном вакуум-выпарном аппарате. Упаренное извлечение растворяют в 70% спирте в десятикратном количестве. Полученные спиртовые извлечения оставляют  на 11ч, затем фильтруют на нутч-фильтрё.

     Профильтрованный  спиртовой раствор силибора передают в циркуляционный вакуумный аппарат. Упаривание ведут до получения густого  экстракта в вакуум-сушильном  шкафу. Корж силибора измельчают в шаровой  мельнице.

     Применяют силибор как лекарственное средство при острой и хронической форме  заболеваний печени и желчных  путей, исключая инфекционный гепатит.

     Силибор относится к веществам малотоксичным. Лекарственная форма препарата — таблетки, покрытые оболочкой.

     Хранят  в сухом, прохладном, защищенном от света месте.

     Препараты флавоноидов

     Ниже  приведен перечень препаратов, выпускаемых  химикой фармацевтической промышленностью  Украины, разработанный в основном в ГНЦЛС.

     Флавонолы:

     Кверцетин — выделен из гидролизата ряда гликозидом (рутин и др.), получаемых из бутонов софоры японской.

     Выпускается и как индивидуальный препарат, и  в комбинацией с другими лекарственными средствами (флакарбин) для лечения  гипо- и авитаминозов Р, заболеваний, сопровождающихся нарушением проницаемости  сосудов (лучевая болезнь, септически эндокардит, корь, скарлатина, сыпной тиф).

     Выпускается в виде таблеток.

     Флакумин  — сумма флавонольных агликонов  из{ гидролизата гликозидов, выделенных из листьев скумпии.) Содержит кверцетин, кемпферол и мирицитин.

     Препарат  предложен для лечения заболеваний  печени и| желчевыводящих путей, особенно при дискинезии. Выпускается в  виде таблеток, покрытых оболочкой.

     Флавонольные  гликозиды:

     Эта группа препаратов представлена как  индивидуальными флавонольными  гликозидами (рутин, флавонин), так и  смесями I гликозидов.

     Рутин-З-рутинозид  кверцетина — получают из бутонов  софоры японской, травы гречихи и  др. Применяется аналогично кверцетину при заболеваниях, сопровождаемых повышенной проницаемостью капилляров: геморрагические  диатезы, кровоизлияния на сетчатку глаз, геморрагический васкулит, лучевая  болезнь, аллергические заболевания. Создан ряд препаратов на основе рутина (поливитамины), которые применяются  в профилактике и лечении поражений  капилляров при использовании антикоагулянтов, салицилатов, мышьяковистых препаратов.

     Конвафлавин — смесь изорамнетиновых, кверцетиновых  и кемпферольных гликозидов из листьев  ландыша дальневосточного. Рекомендован как желчегонное и спазмолитическое средство для лечения острых и хронических заболеваний печени и желчных путей (холецистит, холонгит, хронический гепатит, хронический холецистит и др.). Производится в виде таблеток, покрытых оболочкой.

     Калефлон  — смесь изорамнетиновых гликозидов из цветков календулы лекарственной.

     Калефлон  оказывает противовоспалительное  действие и стимулирует репаративные процессы в желудочно-кишечном тракте. Применяется при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых и хронических колитов  в стадии обострения, в т. ч. с сопутствующим  холецистоангиохолитом. Выпускается  в виде таблеток, покрытых оболочкой, и в гранулах.

     Эсфлазид  — сумма флавонольных моногликозидов листьев каштана конского и сапонина эсцина из его плодов. Рекомендован как вазотропное средство для  лечения флебитов, тромбофлебитов, геморроя и др. Выпускается в виде таблеток.

     Флавоновые  гликозиды:

     Камилофан — сумма флавоновых гликозидов из плодов ромашки аптечной.