Природное сырье как источник лекарственных  веществ обладает по сравнению с  синтетическими веществами рядом особенностей, определяющих процесс выделения  индивидуальных соединений высокой  степени чистоты как весьма сложный. Растительное сырье имеет свои отличительные  признаки, которые характеризуются: непостоянством количественного, а часто и качественного состава веществ, зависящего от места произрастания, климатических условий, способа уборки растительного сырья, условий его сушки, степени загрязненности микрофлорой; наличием химических соединений, родственных основному выделяемому веществу по химическим свойствам и структуре, но резко отличающихся по биологическому действию; ограниченной химической стабильностью многих природных соединений; способностью легко подвергаться воздействию ферментов и микроорганизмов.

     Таким образом, перед исследователями  и производственниками поставлена задача — используя особенности  растительного сырья, создать новую  технологию выделения лекарственных  веществ из первичных экстрактов лекарственного сырья. В рамках такой  технологии можно извлекать в  чистом виде не одно какое-либо вещество, а несколько, причем осуществлять это  с хорошим выходом, с минимальными затратами растворителей и энергоносителей.

     Эти условия могут быть удовлетворены  технологиями, основанными на адсорбционных  процессах (алюминия оксид I, II III групп  активности, силикагель, полиамиды, полиакриламиды, целлюлоза и др.); адсорбционно-хроматографических методах (ионный обмен, гель-фильтрация), экстракции в системах зкидкость—жидкость, кристаллизации.

2. Растительные биологически  активные вещества, способы их выделения  и фармакотерапевтические  свойства

2.1. Алкалоиды

     Алкалоидами называются природные азотсодержащие соединения основного характера, образующиеся в растительных организмах. Их классифицируют наследующие группы:

1. Алкалоиды без гетероциклов в молекуле.
2. Пирролидиновые и пирролизидиновые алкалоиды.
3. Пиперидиновые и пиридиновые алкалоиды.
4. Алкалоиды с конденсированными пирролидиновыми и пиперидиновыми кольцами.
5. Хинолизидиновые алкалоиды.
6. Хинолиновые алкалоиды.
7. Изохинолиновые алкалоиды.
8. Индольные алкалоиды.
9. Пуриновые алкалоиды.
10. Дитерпеновые алкалоиды.
11. Стероидные алкалоиды (гликоалкалоиды).

     Из  природных биологически активных веществ  алкалоиды являются основной группой, из которой современная медицина черпает наибольшее количество высокоэффективных  лекарственных средств, в т. ч. суммарные  максимально очищенные и индивидуальные алкалоиды в разных лекарственных  формах (растворы в ампулах, таблетки, драже, суппозитории и др.).

     Поскольку алкалоиды являются основаниями, они  образуют соли в растениях с органическими  кислотами, а при переводе в лекарственное  вещество с теми кислотами, которые  обеспечивают хорошую кристаллизацию и легкую растворимость в воде. Чаще всего такими кислотами являются: из минеральных — хлористоводородная, серная, азотная, а из органических — винная, салициловая и др.

     Выделение и очистка алкалоидов из растительного  сырья

     Содержание  алкалоидов в растениях обычно невелико. В основном они находятся в  растениях в виде солей различных  кислот, поэтому, вначале их необходимо освободить путем смачивания измельченного  растительного сырья раствором  щелочи.

     Промышленные  способы выделения алкалоидов можно  разделить на две группы: экстракция в виде солей и экстракций в  виде свободных оснований. В первом случае растительное сырье обрабатывают подходящим экстрагентом, к которому прибавлю ют небольшое количество кислоты (уксусной, хлористоводородной) винной, лимонной и др.). Экстракцию проводят по принципу противотока. Этим способом получают более концентрированны извлечения алкалоидов и с меньшими затратами  экстрагента. На производстве устанавливают  обычно экстракционные батареи состоящие  из 5—10 перколяторов, или же противоточные  аппараты.

     Соли  алкалоидов растворимы в воде и в  спиртах (метиловом и этиловом) и  нерастворимы в эфире, хлороформе, дихлорэтане  и других органических растворителях. Поэтому при извлечении! алкалоидов в виде солей в качестве растворителя обычно применяют спирт или воду. Однако способ экстракции алкалоидов в виде солей имеет недостаток, так как спирт, и особенно вода, извлекают из растений наряду с алкалоидами  большое количество сопутствующих  веществ (белки, смолы, дубильные вещества, слизи и др.), затрудняющих обработку  таких извлечений.

     Экстракция  алкалоидов в виде оснований требует  в технологии 1 дополнительных операций. Применяя этот способ, необходимо предварительно выделить свободные алкалоиды, находящиеся  в растительном сырье в виде солей, что достигается обработкой сырья  раствором щелочи (аммиак, натрия гидрокарбонат, едкий - натр), и лишь затем его  экстрагировать. Так как свободные? алкалоиды растворимы не только в  воде и спирте, но и в большом 1 числе органических растворителей, выбор экстрагента в этом случае гораздо шире. Чаще всего применяют  бензол, дихлорэтан, трихлорэтилен, реже — эфир, хлороформ, четыреххлористый углерод, петролейный эфир и др. Сама экстракция ведется противоточным  способом, как и в случае экстракции в кислой среде.

     Выбор подходящей щелочи является очень важным моментом, так как, с одной стороны, многие алкалоиды очень чувствительны  к действию сильных щелочей и  могут при этом подвергаться нежелательным  изменениям, а с другой — некоторые  алкалоиды представляют собой настолько  сильное основание, что для его  выделения из солей недостаточно слабых оснований, вроде аммиака.

     Кислые, водные или спиртовые извлечения подщелачивают и алкалоиды отделяют (если они труднорастворимы в воде и выпадают в осадок) или же извлекают  подходящим растворителем (эфир, хлороформ, бензол, амиловый спирт или смесь  хлороформа и фенола и др.), не смешивающимся  с водой. Обычно одной такой обработки  недостаточно, так как вместе с  алкалоидами в органический растворитель переходит много сопутствующих  веществ (хлорофилл, воски, жиры, терпены, сложные эфиры и др.).

     Для предварительной очистки его  снова обрабатывают разбавленной (1—5%) хлористоводородной или серной кислотами, в которую алкалоиды переходят  полностью, тогда как большая  часть примесей остается в органическом растворителе. Очищенный кислый раствор  снова подщелачивают и извлекают  из него алкалоиды при помощи не смешивающегося с водой растворителя. Полученный раствор алкалоидного основания  является более чистым и после  отгонки растворителя дает так называемую «сумму алкалоидов», которая и подвергается дальнейшей обработке.

     В случае использования спиртовых  растворов, обладающих кислой реакцией, необходимо сначала удалить спирт  при температуре 30—40 °С и разрежении не менее 59994,9 Н/м2. Кубовый остаток  в испарителе обрабатывают водой (или  разбавленной кислотой), часть смолистых  веществ все же остается нерастворимой, обычно отделяемой путем фильтрации. Эти смолы часто адсорбируют  значительное количество алкалоидов, поэтому обрабатываются несколько  раз горячей водой (или разбавленной кислотой) до полного выделения из них алкалоидов.

     Кислый  водный раствор, полученный после удаления смол, обрабатывают эфиром, хлороформом, петролейным эфиром до полного освобождения его от других сопутствующих веществ.

     В последнее время для выделения  алкалоидов из водных и кислых извлечений применяют адсорбционные методы, чаще всего путем пропускания  раствора через колонки, наполненные  ионообменными смолами. Десорбцию  алкалоидов проводят обработкой сорбента вначале водным раствором щелочи, а затем органическим растворителем. После отгонки органического  растворителя получают «сумму алкалоидов», которую подвергают дальнейшей очистке  для получения индивидуального  вещества» При десорбции растворителем, не смешивающимся с водой, алкалоиды  извлекают из него кислотами.

     Щелочные  извлечения свободных алкалоидов, полученные путем щелочной экстракции растительного  сырья, обычно содержат меньше сопутствующих  веществ, чем водные и спиртовые  извлечения. Для получения очищенных  алкалоидов их сначала обрабатывают разбавленной хлористоводородной или  серной кислотой (1—5%), в которую  переходят все алкалоиды, затем  концентрируют. Кислый раствор подвергают обычной очистке, как указано  выше, подщелачивают и алкалоидную  смесь в виде осадка отделяют или  извлекают органическими растворителями.

     Для разделения суммы алкалоидов и выделения  из нее индивидуальных алкалоидов в  промышленных условиях используют сорбционные  методы, основанные на различии их адсорбционной  способности.

     В качестве адсорбентов обычно применяют  окись алюминия силикагель и другие, а в качестве элюентов — петролейный  эфир бензол, спирт, хлороформ, гексан, этанол и др.

     В последнее время более широко внедряется в практику производства алкалоидов ионный обмен.

     На  основе обобщения опыта по выделению  алкалоидов в ГНЦJIC была создана  функционирующая и в настоящее  время в промышленности схема  получения индивидуальных алкалоидойя  с помощью катионитов КУ-1, КУ-2, КУ-5, СДВ-ЗТ, СБС-3, КРЩ (рис. 7.1).

     Схема состоит из стадий:

• водной экстракции алкалоидов из растительного сырья;
• сорбции суммы алкалоидов на катионите;
• десорбции алкалоидов в виде очищенной суммы и катионита раствором аммиака в водноспиртовых смесях (смеси этилового, метилового, изопропилового спиртов, содержащих 10— 20% воды);
• выделение алкалоидов из спиртово-аммиачного элюата применением обычных химических методов и регенерации катионита. По этой схеме выделяют в промышленном масштабе морфин из коробочек масличного мака, морфин из маточных растворов, цитизин из травы термопсиса, скополамин из семян; коробочек дурмана, производят морфин из опия и др.

      Технология  препаратов на основе алкалоидов

     Раунатин (Raunatinum) — препарат, содержащий сумму  алкалоидов (резерпин, серпентин, аймалин  и др.), получают из корней раувольфии змеиной и раувольфии конфертифлора. Извлечение суммы алкалоидов из мелкоизмельченного сырья проводится 10% раствором уксусной кислоты путем противоточной  мацерации в батарее из 4 экстракторов. Срок настаивания 24 ч. Из 1 части сырья (после 4-го экстрактора) получают 7,6 части  вытяжки, содержащей 0,5—0,8% алкалоидов. Вытяжка переводится в реактор  для выделения алкалоидов — оснований 25% раствором аммиака (до рН 9,0). Затем  следует жидкостная экстракция хлороформом  при включенной мешалке в течение 30 мин. После разделения фаз (отстаивание) спускают хлороформный слой в разделительную колонну. Далее еще 1—2 раза проводится выбалтывание хлороформом до отрицательной реакции на алкалоиды. Вытяжка, собранная в разделительной колонне, содержит 0,6—0,7% алкалоидов и подвергается сгущению под вакуумом до 1/5 загрузочного сырья.

     Кубовый остаток (сумма оснований алкалоидов) подкисляют концентрированной уксусной кислотой и проводят жидкостную экстракцию солей алкалоидов 5% раствором уксусной кислоты (2—3 раза). Разделение уксуснокислого раствора алкалоидов кубового остатка (хлороформного) проводят в разделительной колонне.

     Рис. 1.1 Типовая схема получения алкалоидов с помощью ионитов 

     Уксусное  извлечение переводят вновь в  реактор, подщелачивают 25% раствором  аммиака и проводят количественную жидкостную экстракцию хлороформом  в обычном порядке. Хлороформ  отгоняют до получения кубового остатка, равного 1/10 от загруженного сырья, после  чего тонкой струей его вливают при  интенсивном помешивании в сосуд  с бензином. Выпавший осадок алкалоидов собирают на нутч-фильтре и промывают  петролейным эфиром. Сушат в кюветах  вначале на воздухе, затем в вакуум сушильном шкафу при температуре  не выше 40 °С в течение 4 ч Применяется  как гипотензивное средство при  гипертоническо болезни. Выпускается  в таблетках по 0,002 г.

     Эрготал (Ergotalum) — препарат, содержащий сумм фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи. Сырьем дл получения эрготала служит спорынья (Sekale cornutum), котора содержит семь пар стереоизомерных алкалоидов; каждом левовращающему и биологически активному алкалоид соответствует  его правовращающий, практически  не активны стереоизомер. Из них 6 пар  алкалоидов: эрготамин — эрготамини эргостин — эргостинин, эрговин  — эрговинин, эргокорнин — эрг  корнинин, эргокристин — эргокристинин, эргокриптин эргокриптинин —  представляют собой группу водонерастворимы алкалоидов, а эргомитрин — эргомитринин — растворимые в вод алкалоиды. Алкалоиды спорыньи весьма нестойкие  соединения, чувствительные к свету, кислороду воздуха, высокой температуре. Они, легко переходя из одной изомерной  формы в другую, разлагаются и  образуют прочные комплексы со своими правовра-1 щающими изомерами и  растворителями. Поэтому все операции по выделению алкалоидов спорыньи проводят при пониженной, температуре в  токе углерода диоксида.

     Технология  эрготала разработана в 1954 г. в ХНИХФИ. Спорынью замачивают в воде при температуре  не выше 10°С на 1—2 ч. Водную жидкость, содержащую главным образом красящие вещества, сливают, а растительное сырье промывают  в проточной воде, пока стекающая  жидкость не станет бесцветной. Разбухшую  и промытую спорынью пропускают сквозь валковые мельницы и превращают в  тонкие расплющенные пластинки, имеющие  большую суммарную поверхность.