Современные аспекты диагностики и лечения ревматоидного артрита

Метотрексат — таблетки по 2,5 мг (0,0025 г). Использование метотрексата при РА стало предметом специального обсуждения на XI Европейском конгрессе ревматологов [Афины, 1987] и получило высокую оценку.

В процессе накопления клинического опыта большинство ревматологов пришло к выводу о целесообразности употребления невысоких доз препарата: 7,5-10 мг в неделю [Агадханян Г.А. Балабанова Р.М., 1986; Weinblatt и соавт., 1987; Williams и соавт., 1987].

В настоящее время наибольшее распространение получил следующий способ лечения метотрексатом: он назначается по 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом в 12 часов, например в 8.00 и 20.00 часов в понедельник и в 8.00 часов утра во вторник. Затем следует перерыв до следующей недели и т.д. Такая методика практически исключает серьезные осложнения. Лечение продолжается 6-12 месяцев, а при необходимости — дольше. Метотрексат действует не только сильнее, но и быстрее солей золота и других цитостатиков. Заметное улучшение наступает уже на 2-4 неделе [Маргулис А.А. и соавт., 1987; Sauvensio и соавт., 1987]. Он эффективен у 75-80% тяжелых больных РА [Chamol, 1987], а отсутствие доказанной онкогенности делает его по мнению Roenig [1982] и Long [1987], препаратом выбора среди цитостатических иммунодепрессантов.

Подводя итоги многочисленным данным литературы, Р.Н. Агаджанян [1987] констатирует, что метотрексат является высоко результативным средством лечения РА, дающим быстрый и продолжительный эффект, особенно при I и II рентгенологических стадиях и умеренной (II степени) активности.

Проспидин — белая пористая масса по 100 мг в ампуле (0,1 г), легко растворимая в воде (лиофилизированный проспидин для инъекций). Это отечественный противоопухолевый препарат, относящийся к алкилирующим цитостатикам. Для лечения РА впервые применен С.В. Бененсоном и соавт., [1985,1987,1989]. По их заключению, проспидин выгодно отличается от других цитостатиков малой токсичностью и практически полным отсутствием угнетающего влияния на систему кроветворения. Его использование не возбраняется даже при исходной лейкокемии 3,9*109 и даже меньше.

В клиническом плане сочетает в себе быстроту и выраженность противовоспалительного эффекта НПВП и характерную для базисных средств способность сдерживать прогрессирование костной деструкции и вызывать клинико-иммунологическую ремиссию [Бененсон Е.В. и соавт., 1990].

Основным показанием для назначения проспидина является РА с умеренной и высокой активностью, резистентный к другим методам лечения, а также неблагоприятные его формы: быстрое прогрессирование, наличие системных проявлений, гормонозависимость. Противопоказан при сердечной недостаточности, поражении почек и печени.

Вначале вводится ежедневно по 100 мг в/м или в/в в течение 8-12 дней – до получения клинического эффекта. Затем следуют 5-6 инъекций через день и далее через 2 дня или 2 раза в неделю. Первая инъекция делается в половинной дозе. Противовоспалительный эффект наблюдается к концу первой недели, антипролиферативный (уменьшение мышечных контрактур) — через 3-4 недели. Длительная – до 30 месяцев – поддерживающая терапия (100 мг 2-3 раза в месяц) позволяет добиться улучшения у 83-93% больных, в том числе у 50% значительного; у 77% - стабилизировать рентгенологическую картину, у 75% - снизить дозу ГКС, у 18,3% - получить полную ремиссию со средней продолжительностью 13,6 месяцев [Бененсон Е.В. и соавт., 1988]. По достижении ремиссии введение проспидина продолжают по 100 мг 1 раз в 2 месяца.

Побочные явления отмечаются у 1/3 больных: расстройства ЖКТ, аллергические сыпи, кожные парастезии, дизурия с небольшой протеинурией. Не все они требуют отмены препарата. Лечение прерывают лишь при аллергических сыпях и выраженных диспепсических нарушениях. В остальных случаях можно ограничиться увеличением интервала между инъекциями.

5.2.4. Хинолиновые производные

К ним относятся резохин (хлорохин, делагин, хингамин) – таблетки по 0,25 г и плаквенил – таблетки по 0,2 г. Они являются самыми слабыми из базисных средств. Применяются при наиболее легких формах РА. По существу их применение оправдано только в тех казуистически редких случаях РА, когда имеются противопоказания ко всем другим базисным средствам или больной не переносит ни одного из них [Цветкова Е.С. и соавт., 1985].

Все хинолиновые производные принимаются по 1 табл. один раз в сутки, обычно после ужина. Лечение продолжается годами. Побочные явления немногочисленны. Среди осложнений следует особо выделить необратимую ретинопатию, которая может вызвать ухудшение зрения или слепоту. Поэтому раз в полгода [Woodland, 1990] необходимо проводить офтальмологическое обследование, чтобы отменить препарат при первых признаках поражения сетчатки, еще до того, как расстройство зрения заметит сам больной [Huskisson, 1996].

Я.А. Сигидин и соавт. [1990] не без основания считают, что базисная терапия имеет серьезные резервы, которые пока используются недостаточно. Одним из таких резервов они видят в патогенетически обоснованном сочетании базисных средств, поскольку конкретные пути достижения иммунодепрессивного эффекта каждого препарата различны. Мировой опыт, обобщенный С.М. Носковым и Г.С. Козловым [1991], дает обнадеживающие результаты. Следует, однако, оговориться, что комбинированное применение базисных средств пока находится на стадии клинической апробации и не может быть рекомендовано для широкого внедрения. Дело за будущим.

Методы гравитационной хирургии.

В последние годы в комплексной терапии РА все активнее используются методы гравитационной хирургии : гемосорбция, плазмаферез, лимфоцитоплазмаферез. Они оказались удачным дополнением медикаментозной терапии РА.

Гемосорбция. Представляет собой способ экстракорпорального очищения плазмы путем перфузии крови через активированный уголь или синтетический абсорбент. Метод рассчитан на удаление Ig , циркулирующих ИК, ряда гормональных (гормоны вилочковой железы) и биологически активных веществ (гистамин, серотонин, брадикинины).

Показания к гемосорбции:

1.      Высокая активность процесса (II, III степени);

2.      Резистентность к НПВП;

3.      Кортикостероидная зависимость;

4.      Наличие противопоказаний или непереносимость цитостатиков;

5.      Прогрессирование висцеральных нарушений.

Противопоказания к гемосорбции:

1.      Непереносимость новокаина;

2.      НК II и III стадии;

3.      Геморрагический диатез и потенциальные источники кровотечения – ЯБЖ и ДПК в стадии обострения, геморрой, склонность к носовым и маточным кровотечениям;

4.      Выраженный варикоз вен;

5.      Гинекологические заболевания [Ананченко В. и соавт., 1984].

Уже на 3-7 день после однократной гемосорбции происходит уменьшение воспалительной болезненности суставов, продолжительности утренней скованности. Но через один, в лучшем случае три месяца, проявления суставного синдрома возвращаются к исходному уровню. [Шилкина Н.П., Пухов А.Г., 1985]. Поэтому в целях более надежной стабилизации процесса приходится прибегать к серии процедур, численностью до шести, каждые 5-7 дней. [Вилянский Н.П. и соавт., 1986]. Это позволяет получить хороший и удовлетворительный результаты у 50% больных с тяжелым течением РА [Веналис А.И. и соавт., 1989], а по данным Дуденко Н.К. и соавт.[1984], у многих добиться ремиссии, сохраняющейся 22-26 месяцев. На фоне улучшения состояния нередко удается снизить дозу НПВП или ГКС. Серьезных осложнений во время и после гемосорбции не возникает.

Плазмаферез (ПА).

Метод ПА (извлечение плазмы) был предложен Авес еще в 1914 году. Для лечения РА впервые применен Jaff и соавт. [1963]. По аналогии с гемосорбцией эффект ПА связывают с удалением из кровеносного русла Ig, Ик и вспомогательных субстанций.

За одну процедуру извлекают 1-1,5 литра плазмы, которую замещают белковыми кровезаменителями и изотоническим раствором натрия хлорида. Курс состоит из 3-4 процедур с интервалом 3-5 дней. Главным недостатком ПА, как и гемосорбции, является изолированное влияние на систему гуморального иммунитета, тогда как клеточные факторы остаются вне сферы его действия.

Лимфоцитоплазмаферез (ЛПА).

Данный метод совместного извлечения плазмы и лимфоцитов стал логическим продолжением предыдущего. ЛПА предполагает одновременное воздействие на гуморальный  и на клеточный иммунитет и в настоящее время считается самой радикальной операцией на иммунной системе [Гембицкий Е.В., Глазунов А.В., 1987].

В процессе одного сеанса изымается 1,5-2 литра плазмы и от 3*109 до 5*109 лимфоцитов. Возмещение плазмы производится белковыми и небелковыми кровезаменителями.

Регрессия клинических симптомов болезни наступает уже на следующий день, но через 3-5 дней они нарастают вновь. После трех сеансов с паузой в 7 дней, т.е. к 21 дню лечения, значительное улучшение по строгим критериям отмечается у 64% больных, в том числе ремиссия сроком до 8 месяцев и дольше. ЛПА позволяет добиться успеха там, где предшествующая терапия оказалась безрезультатной [Гембицкий Е.В., Глазунов А.В., 1988]. Показания и противопоказания к ЛПА фактически те же, что и для гемосорбции. ЛПА относительно безопасная процедура. Побочные явления делятся на интраоперационные (тошнота, головокружение, понижение АД) и послеоперационные (лихорадка в течение первых суток, слабость, головная боль, иногда опоясывающий лишай).

5.3. Местное лечение

По этому поводу Я.А Сигидин [1990] пишет: "Становится очевидным, что местную терапию РА нельзя считать третьестепенным и тем более паллиативным методом воздействия". Сейчас не вызывает сомнения, что она помогает улучшить общие результаты лечения. Это особенно наглядно проявляется при моно- и олигоартрических вариантах РА, когда с клинической точки зрения объекты общей и местной терапии совпадают [Пяй Л.П. и соавт., 1989].

Выбор средств и методов местной терапии достаточно широк. В данной работе мы осветим наиболее главные из них.

Внутрисуставное введение лекарственных средств.

Практикуется при стойком моно- или олигоартрите с выраженным синовитом, резистентным к НПВП.

1.          Кортикостероиды. До недавнего времени использовался только гидрокортизон: 50-125 мг – в крупные суставы, 25-50 мг – в средние и 5-10 мг – в мелкие. Он дает быстрый, но непродолжительный эффект, что требует повторных манипуляций через 5-7 дней, но не более 4-6 раз.

В настоящее время предпочтение отдается препаратам с пролонгированным действием: кеналогу (триамсинолон ацетониду) – от 20 до 60 мг в зависимости от величины сустава и метипреду – от 40 до 80 мг. Оба препарата вводятся 1 раз в 2-4 недели.

Злоупотреблять внутрисуставными инъекциями кортикостероидов не рекомендуют, так как они оказывают отрицательное влияние на суставной хрящ и могут ускорить развитие механической несостоятельности сустава [Yates, 1990]. Как заключает Barnes [1990], этот метод позволяет помочь пережить период особо упорного воспаления отдельных суставов, т.е. представляет собой временное решение локальной проблемы.

2. Орготеин (пероксинорм). Это металлопротеин, полученный из бычьей печени. Оказывает местное иммунодепрессивное действие, свидетельством чему является снижение уровня РФ в синовиальной жидкости. Вводится практически только в коленные суставы по 8 мг. Курс состоит из 4-6 еженедельных процедур. Эффект наступает на 3-4 неделе и сохраняется до 4 месяцев [Керимов З.А., 1989].

3. Радиоизотопная синовэктомия (РСЭ). В прошлом единственным радикальным способом ликвидации упорного синовита, не поддающегося общей медикаментозной терапии и внутрисуставному введению кортикостероидов, было хирургическое удаление синовиальной оболочки. Оно применяется и сегодня. Но при всех достоинствах метода нельзя не отметить его относительную сложность, травматичность, необходимость длительной реабилитации в послеоперационном периоде. Сейчас для этих целей стала применяться РСЭ – разновидность "химической синовэктомии", предложенной Delbare в 1971 году и названной им "синовиартезом".

Сущность РСЭ заключается в ведении в полость сустава короткоживущих радионуклеидов с преимущественным бета-излучением: Au198, иттрия (Y90), фосфора (Р32), эрбия (Er169). Эндогенное излучение вызывает гибель синовиацитов и устраняет воспалительную реакцию синовиальной оболочки. Ликвидируя синовит, РСЭ тормозит прогрессирование эрозивного артрита и положительно сказывается на итогах общего лечения [Олюнин Ю.А. и соавт., 1989]. Имеются предостережения относительно использования этого метода у людей репродуктивного возраста ввиду неопределенности отдаленных последствий и отрицательного влияния на потомство [Gallachi, 1984].

Следует отметить, что радионуклеиды отличаются по глубине внедрения бета-частиц в ткани. Наибольшей проникающей способностью (3,6 мм) обладает иттрий (Y90), наименьшей (0,3 мм) – эрбий (Er169). Промежуточное положение занимают Au198(1.2 мм) и Р32 (2 мм). Поэтому при выборе препарата, если таковой возможен, учитывается величина сустава и степень утолщения периартикулярных тканей. В мировой практике чаще применяется иттрий (Y90) с наиболее коротким периодом полураспада.

По данным Topp и соавт., 1988, через 6 месяцев хорошие и отличные результаты наблюдались у 81% больных, через 1-2 года – у 70%, через 3-4 года – у 60%, а спустя 5 лет – у 50% больных. При сравнении надежности хирургической и радиоизотопной синовэктомии в первые 2 года различий в эффекте отмечено не было, но к 5 году действие оперативного вмешательства оказалось более стойким [Kershbauer и соавт., 1987]. При необходимости делается повторная РСЭ.

4.      Аппликации димексида (диметилсульфоксида).

Препарат выпускается во флаконах по 100 мл. Как предлагает Я.А. Сигидин [1990], внедрение в практику димексида изменило всю систему местной противоревматической терапии, привело к ее качественному усовершенствованию и сделало технически простой. Предпосылкой к его широкому применению послужило сочетание нескольких, по-своему уникальных, особенностей препарата.

1.         Быстрый местный противовоспалительный и обезболивающий эффект.

2.         Глубокое проникновение в околосуставные ткани и через них в полость сустава.

3.         Способность проводить через кожу другие лекарственные вещества, например, анальгин и бутадион.

Важно и то обстоятельство, что при местном применении димексид оказывает общее противовоспалительное действие [Муравьев Ю.В. и соавт., 1988]. Весьма ценным свойством димексида является способность довольно быстро и существенно уменьшать фиброзно-мышечные контрактуры. В этом отношении он заметно превосходит  лидазу и тепловые физиопроцедуры [Муравьев Ю.В., Алявьев А.П., 1989].