Современные аспекты диагностики и лечения ревматоидного артрита

На определенном этапе эволюции РА приемлемой альтернативы базисным средствам не существует. Отказаться от них — значит обречь большинство больных на неминуемую и чрезвычайно "жестокую" инвалидизацию.

Итак, в первые месяцы заболевания врач должен быть занят поисками оптимальной симптоматической терапии. Вопрос о назначении базисных средств обычно возникает не ранее 6 месяцев от начала РА, ибо, как упоминалось выше, до этого его течение непредсказуемо и не исключает ремиссии под влиянием только НПВП. Если же заболевание продолжается на протяжении полугода, то скорее всего оно не пройдет [Huskisson, 1986].

Наиболее частым поводом для подключения базисных средств является РА, течение которого не контролируется НПВП [Сигидин Я.А.,1989]. Более подробно показания к их назначению формулируются следующим образом [Barnes, 1989; Woodland, 1990].

1.          Сохранение активности процесса в течение 6 месяцев, несмотря на постоянный прием НПВП.

2.      Проявление признаков прогрессирования заболевания.

а) вовлечение новых суставов;

б) обнаружение или нарастание титров РФ;

     в) выявление при рентгенологических исследованиях начальных признаков разрушения хряща (сужение суставной щели) и костных эрозий.

3.      Потребность в больших дозах гормонов и кортикостероидная зависимость.

Таким образом, при названных условиях базисные средства показаны всем больным.

Общий принцип их применения заключается в следующем: вначале препарат назначается в более высокой, лечебной дозе; когда эффект получен, переходят на поддерживающую терапию, которая, если не возникает осложнений, продолжается неопределенно долго. Как показывает опыт, даже по достижении полной и , казалось бы, стойкой ремиссии прекращение лечения почти неизбежно ведет к рецидиву заболевания.

При возникновении побочных явлений или неэффективности выбранного базисного средства, что выясняется через 4-6 месяцев, его заменяют другим и т.д. [Сигидин Я.А.,1989, Huskisson, 1990]. Если попытаться ранжировать базисные средства, вырисовывается такая картина. Большинство ревматологов препаратами выбора считают соли золота, ставя на второе место Д-пеницилламин. В последние годы в число базисных средств прочно вошел салазопиридазин (сульфасалозин), который не уступает Д-пеницилламину, но переносится намного лучше, не давая серьезных побочных реакций. Далее следуют цитостатические иммунодепрессанты, но не по причине слабости эффекта, наоборот, он высок, а вследствие явно гиперболизированного представления об опасных осложнениях, с которыми традиционно, но незаслуженно, ассоциируется их применение. Наконец, наиболее слабым и малонадежным считаются хинолиновые производные: резохин (делагил, хлорохин), плаквенил. При РА явно не заслуживают той популярности, которой пока пользуются.

5.2.1. Препараты золота

Исходными противопоказаниями к ним служат заболевания почек, выраженная цитонемия, сахарный диабет. Не показаны они при РА с системными проявлениями и при псевдосептическом синдроме.

Из препаратов золота у нас используется кризанол — ампулы по 2 мл 5% раствора масляной взвеси для внутримышечного введения. Одна ампула содержит 34 мг чистого золота.

После пробной инъекции в половинной дозе (17 мг золота, т.е. 1 мл) препарат вводят по 2 мл (34 мг чистого золота) 1 раз в неделю на протяжении 5-8 месяцев. Затем при убедительном улучшении и хорошей переносимости, межинъекционный интервал увеличивают до 2-х недель. Если в течение еще 3-4 месяцев улучшение или ремиссия сохраняются, переходят на поддерживающую терапию: 1 инъекция в 3-4 недели. При появлении на этом фоне признаков активации РА промежутки между введением препарата уменьшают.

Начальный эффект хризо- или ауротерапии ожидается через 7-16 недель, максимальный – спустя 3-6 месяцев [Huskisson, 1990]

Прежде курс лечения кризанолом ограничивался введением 1 г чистого золота. В настоящее время поддерживающая терапия проводится неопределенно долго практически постоянно [Cигидин Я.А.,1990] Важно иметь в виду следующее обстоятельство: если прервать хризиотерапию, удовлетворившись достигнутым результатом, то возобновление ее в случае рецидива РА в большинстве случаев эффекта уже не дает [Слободкина Г.А. и соавт., 1990].

В целом значительное улучшение наблюдается у 70-80% больных, переносящих препараты золота [Huskisson, 1990] в том числе у 20-40% ремиссия продолжительностью до 4-5 лет [Астапенко М.Г., 1989].

В 20-30% случаев в процессе лечения кризанолом могут возникать три типа осложнений:

1. Аллергические кожные сыпи и поражение слизистой рта ("золотой стоматит").

2. Угнетение гемопоза – акластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

3. Поражение почек — протеинурия, изменение мочевого осадка.

Впечатление о выраженной гепатотоксичности солей золота достоверного подтверждения не получило [Woodland, 1990].

Побочные явления чаще всего дают о себе знать в первые 2-4 месяца лечения. Для их своевременного выявления. Особенно в течение полугода, следует по крайней мере один раз в месяц производить общий анализ крови и еженедельно исследовать мочу. Перед каждой очередной инъекцией необходим осмотр кожи и слизистой рта [Hart, 1986].

При появлении кожных и гематологических осложнений препарат отменяется. Что касается изменений мочи, то лечение можно продолжить, сделав инъекции более редкими, только в том случае, если количество белка не превышает 0,1-0,2 г/л, а эритроцитов 5-10 в поле зрения микроскопа [Сигидин Я.А., 1989].

С отменой кризанола побочные явления вскоре проходят после короткого курса антигистаминных препаратов, а в более тяжелых случаях — глюкокортикоидных гормонов.

По данным Т.М. Трофимовой [1988] и Woodland [1990], хризотерапия одинаково эффективна как при серопозитивном, так и при серонегативном вариантах РА.

В последние годы привлек к себе внимание первый пероральный препарат золота производства США ауранофин. Выпускается в таблетках по 3 мг, принимается 2 раза в день. В пока единичных публикациях в том числе совместных русско-американских [Кузьмина Н.Н., Брюэ Э., и соавт., 1990], аурофину дается высокая оценка. Подкупает не только простота его применения, но и более выраженное. Чем у кризанола, сукрессивное влияние на моральный иммунитет при гораздо меньшей токсичности. Лишь у 2% больных возникает кишечная дисперсия. Несколько чаще наблюдаются кожные высыпания, почечные осложнения не развиваются. [Herner,1984].

5.2.2. Д-пеницилламин (купренил)

Таблетки по 0,15 и 0,25 г. Исходными противопоказаниями служат заболевания почек, цитопения, беременность.

Оценка Д-пеницилламина различна, вплоть до полярной: Huskisson [1986] называет его лучшим из базисных средств, Brien [1980] относит его к наиболее агрессивным препаратам. Сторонники Д-пеницилламина как средства выбора видят преимущества препарата в пероральном способе применения и более быстром исчезновении побочных реакций после его отмены.

По результативности он близок к солям золота или несколько уступает им. Обычно назначается при непереносимости или неэффективности кризанола [Астапенко М.Г.,1989] и сульфазомазина [Woodland, 1990], а также при РА с системными проявлениями, когда хразотерапия противопоказана.

Начальная доза оставляет 125-250 мг в сутки. При хорошей переносимости, в зависимости от срочности лечения, суточную дозу повышают каждые 2-8 недель на 125-150 мг, доводя ее до 500-750 мг [Астапенко М.Г., 1989; Слободкина Г.А. и соавт., 1989]. По мнению Huskisson [1986], поддерживающее количество препарата должно составлять 500 мг/сутки. Изредка бывает достаточно меньшей дозы и лишь иногда требуется более высокая.

Первые положительные сдвиги ожидаются на 2-3 месяц лечения, максимальные — через 4-6 месяцев [Трофимова Т.М. и соавт., 1980; Tanchi, 1980]. В случае хорошей переносимости лечение продолжается до 3-5 лет. При повторных курсах (через 1-3 года) Д-пеницилламин активности не утрачивает. Вместе с тем ему свойственен феномен "вторичной неэффективности", когда возникшее поначалу улучшение сменяется обострением болезни. Он встречается примерно у 10% больных.

У 35-40% больных лечение приходится прерывать либо в следствии неэффективности препарата, либо из-за побочных явлений, которые чаще развиваются в первые 4-10 недель. К ним относятся аллергические сыпи на коже, нейтро- и тромбоцитопения, холестатическая желтуха, расстройства ЖКТ, нефропатия. В связи с этим 1 раз в 2-4 недели необходимо исследовать мочу, а в первые 3 месяца каждую неделю определять количество форменных элементов в крови, включая тромбоциты [Woodland, 1990]. Протеинурия отмечается у 10-15%. Если она достигает 1-2 г/сут., Д-пеницилламин отменяют. Так же поступают при падении лейкоцитов до 3.5·109 г/л и/или тромбоцитов до 80-90 тысяч [Tauch, 1973].

Д-пеницилламин эффективен независимо от серологической характеристики заболевания, но осложнения чаще наблюдаются при серопозитивном, чем при серонегативном РА, соответственно в 56 и 29% случаев [Слободкина Т.А. и соавт.,1989].

Сульфасалозин и салазопиридазин — таблетки по 0,5 г. сульфасалазин был синтезирован более 40 лет назад как противоревматическое средство.но не произвел впечатления и стал использоваться для лечения неспецифического язвенного колита. В конце 70-х годов, после работы McConki [1976, 1978] он вновь привлек внимание ревматологов и быстро приобрел репутацию весьма ценного препарата "второй линии", способного вызвать стойкое подавление клинико-лабораторных показателей активности РА [Барановский П.В., Высоцкий И.Ю., 1989; Stock, 1987, 1987]. По эффективности несколько уступает солям золота, но превосходит таковую Д-пеницилламина и переносится значительно лучше [Treves и соавт., 1989]. Как и при использовании других базисных средств, в ходе лечения сульфасалазином появляется возможность снизить дозу кортикостероидов и НПВП [Neuman и соавт., 1987].

В первую неделю назначается по 0.5 г в день с последующим еженедельным увеличением на 0.5 г до общей суточной дозы 2-3 грамма. Она принимается в 4 приема после еды. Продолжительность лечения 6 месяцев. Ряд авторов отмечает непредсказуемость эффекта препарата: у одних он хороший, у других — не значительный [Bax и соавт., 1986]. Но это можно отнести ко всем базисным средствам. В целом переносимость препарата хорошая. По разным данным, побочные явления возникают у 6-33% больных, но не бывают тяжелыми. Преобладают расстройства ЖКТ, кожные сыпи, реже наблюдается задержка жидкости и еще реже цитопения [Tuves, 1989].

И.Г. Туманова и Я.М. Сигидин [1987] впервые для лечения РА использовали близкий к сульфасалазину отечественный салазопиридазин по 0.5 г 4 раза в день после еды. Клинико-лабораторное улучшение, в большинстве своем значительное, наблюдалось у всех больных уже через 3 месяца лечения и становилось еще ощутимей к концу шестимесячного курса. По впечатлению авторов, салазопиридазин по эффективности превосходит сульфасалазин и Д-пеницилламин. Побочные явления развиваются редко. Они те же, что и у сульфасалазина.

5.2.3. Цитостатические иммунодепрессанты (цитостатики)

Эти препараты, заимствованные из онкогематологии, подавляют пролиферацию разных видов клеток. При иммунных заболеваниях, к которым принадлежит и РА, их главной мишенью становятся ß и Т-лимфоциты, находящиеся в состоянии повышенной пролиферативной активности и потому наиболее чувствительны к данной группе средств.

Цитостатики обладают мощным терапевтическим действием. Их использование дает эффект по крайней мере у 60-70% больных, устойчивых ко всем видам лечения [Астапенко М.Г., 1989]. Однако, потенциальная опасность угнетения костномозгового кроветворения, снижения противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета долгое время сдерживала их применение. Они и сейчас, как правило, назначаются лишь при резистентности к другим базисным средствам и оцениваются как препараты "третьей линии" [Woodland,1990].

Между тем есть ситуации, когда цитостатическим иммунодепрессантам всегда отводилось приоритетное значение: быстрогрессирующий РА, его псевдосептический вариант, наличие висцеритовых васкулитов.

В настоящее время точка зрения относительно места цитостатиков в терапии РА постепенно меняется в сторону расширения показаний и выдвижения их на более передовые позиции, что по-видимому, вполне справедливо. Для этого есть резонные основания.

1.          Переносимость цитостатических иммунодепрессантов можно считать можно считать вполне удовлетворительной. Непосредственные (ближайшие) побочные реакции возникают реже, чем при лечении солями золота или Д-пеницилламином [Сигидин Я.А., 1989]. В дозах, достаточных для подавления ревматоидного процесса, необратимое угнетение кроветворения наблюдается редко, в основном из-за пренебрежения регулярным контролем за картиной крови. Чаще развивается умеренная и обратимая нейтропения, не грозящая инфекционными осложнениями. Препарат отменяется только тогда, когда количество лейкоцитов в крови падает до 2,5*109 [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1986]. К тому же в результате клинической селекции были отобраны наименее агрессивные в этом отношении средства. А такой цитостатик, как проспидин, может назначаться и при исходной лейкопении [Бененсон Е.В., и соавт., 1987, 1990].

2.          Действительно, иммунодепрессанты способны вызвать хромосомные аберрации, что ассоциируется с увеличением канцерогенного риска в отдаленном будущем. Однако при современной тенденции начинать лечение РА с небольших доз и быстро уменьшать их до поддерживающих вероятность критического снижения противоопухолевого иммунитета маловероятна или минимальна [Сигидин Я.А., 1990]. По крайней мере, повышение частоты злокачественных опухолей у больных РА, леченных цитостатиками, до сих пор зарегистрировано не было [Huskisson, 1990].

При РА были испытаны хлорбутин (лейкеран), циклофосфамид (циклофосфан), азатиоприн (имуран) и метотрексат. Вследствие высокой токсичности первые два препарата при РА фактически не применялись, тем более что не имеют лечебных преимуществ перед азатиоприном и метотрексатом. Скорее наоборот: например, азатиоприн вызывает ремиссию РА в 6 раз чаще циклофосфамида [Llober, 1987].

Итак, в настоящее время охотнее м чаще всего используется азатиоприн и метотрексат. В последние годы серьезную конкуренцию им составил проспидин.

Азатиоприн — табл. По 0,05 г. Пока является наиболее популярным среди препаратов этой группы. Большие дозы (4-5 мг на кг массы тела), которые применялись раньше, теперь не практикуются. Вначале препарат дается по 100-150 мг в сутки в 2-3 приема. Клинический эффект наступает через 3-4 недели, после чего суточную дозу снижают до поддерживающей: 75-50-25 мг. Лечение под систематическим контролем за картиной крови продолжается в течение 2-3 и более лет.[Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1985]. При такой форме дозирования сколько-либо резкого угнетения костного мозга не происходит. У небольшой части больных в первые дни лечения наблюдается тошнота, иногда рвота. По данным В.С. Смоленского и соавт.,[1984], Kriger и соавт.[1981], частота новообразований в группе леченых и не леченых азатиоприном не отличается.