Материаловедение

В США  запропонований ряд діфосфонатів, зокрема  ОЕДФ, як фармацевтичні препарати для лікування людини і тварин, страждаючих метастазірованим раком кісток. При раці грудної залози, простати і легені попередня течія цими препаратами зменшує ризик метастазів кістки при подальшому хірургічному втручанні [931]. Регулюючи проникність мембран, діфосфонати сприяють транспортуванню противопухливих ліків в клітку, а значить, і ефективному лікуванню різних онкологічних захворювань [931, 992—994]. Оскільки онкологічні захворювання пов'язані з процесами транскрипції і реплікації нуклеїнових кислот, вплив діфосфонатів на ці процеси може бути використаний для визначення активних центрів ферментів, що каталізують ці процеси. Зокрема, деякі діфосфонати є інгібіторами ряду ферментів біосинтезу нуклеїнових кислот. Дослідження in vitro кінетики взаємодії метілендіфосонової кислоти (МДФ) з РНК-полімеразой, виділеної з тимуса теляти, показало, що МДФ є інгібітором РНК-полімеразной реакції, швидкість якої залежить від концентрації Мn²⁺ в субстраті. МДФ за рахунок комплексоутворення зменшує ефективну концентрацію Мn²⁺ в інкубаціному середовищі і тим самим знижує швидкість РНК-полімеразной реакції. Друга причина інгібірування — оборотна взаємодія МДФ  є нуклеозідтрифосфатзв'язуючою ділянкою полімерази [995].

Цікаві  роботи з дослідження на тваринах впливу діфосфонатів на остеоліз. Так, під дією дінатрієвої солі ОЕДФ спостерігалося інгібірування лізису кісток, що виникає при пухлині [931].

Вивчення  радіоізотопними методами Sn^-, Тс-комплексів α-гідроксіалкіліден-, α-алкіламіліден-, аріліденметандіфосфонових кислот дозволило знайти кількісний зв'язок між пухлинотропністью і ліпофільністью цих з'єднань [931].

5.5. Антиалергічна  активність комплексонів

Виробничий  контакт із з'єднаннями металів  платинової групи нерідко приводить до сенсибілізації організму і виникнення алергічних захворювань. Вивчення властивостей лігандів, які містять сіру, типу тіогліколевої, тіодігліколевої, N,N,S-меркаптоетіламінотриоцтової, етілендітіогліколезавіваної кислот показало можливість створення біологічно «неактивного комплексу» на їх основі з платиновими металами. Введення подібних комплексонів в організм приводить до вироблення толерантності до алергену-платиноїду [40, с. 197].

Хелатіруюча дія ЕДТА на іони нікелю використана для лікування алергії, що викликається солями цього металу [996].

5.6. Діагностика різних захворювань за допомогою препаратів, що містить комплексони

Однією  з найактуальніших проблем сучасної медицини є задача експресної діагностики різних захворювань. В цьому аспекті інтерес представляє новий клас препаратів, що містять катіони, здатні виконувати функції зонда — радіоактивних, магнітно-релаксацій і флуоресцентних міток. Як основні компоненти радіофармацевтичних препаратів використовуються радіоізотопи ⁹⁹Тс (технецію), ¹¹¹In (індію), ⁶⁷Ga(галію), ¹⁵⁸Sm(самарію), ¹⁶⁷Tu(тулію), ¹¹⁷Sn(олова), ¹⁵⁵Tb(тербію) і ін. [931].

Хелатірованння  катіонів цих ізотопів комплексонами  дозволяє підвищити їх токсикологічну прийнятність для організму, полегшити їх транспортування і забезпечити у відомих межах вибірковість концентрації в тих або інших органах.

Комплексони, мічені ⁹⁹Тс, служать для діагностики захворювань жовчних проток [997], з їх допомогою визначають параметри ниркової функції [998—1000]. Діфосфонати і аміноалкілфосфонові кислоти з радіоактивними мітками застосовуються при сцинтиграфії кісток [1001—1004]. Величезну увагу надається пошуку ефективних засобів ранньої діагностики онкологічних захворювань. З цією метою досліджується ряд поліамінополіоцетних кислот [931, 1005]. Ці з'єднання мають високу спорідненість до пухлинних кліток. Для отримання  більшої контрастності в зображенні пухлин  комплексони пов'язують  з протеїнами,   зокрема з антитілами або фрагментами антитіл [1006, 1007], з протираковими антибіотиками типу блеоміціну  [931]  з подальшим введенням в молекулу радіоактивної мітки.

Комплексони, забезпечуючі можливість селективного скріплення радіонукліда з протеїнами, звичайно називають біфункціональними. Ці з'єднання разом з традиційними гліціновими  і етілендіамінними    фрагментами  містять у складі молекул також групи, здатні утворювати хімічний зв'язок комплексон—протеїн. Наприклад, модифікації ЕДТА і ДТПА взаємодіють з протеїном таким чином:

Іноді угрупування, що забезпечує скріплення комплексона з білком, приєднується не до вуглеводневого фрагмента хеланта, а до атома азоту. Прикладом може служити 3-[N'-(n-азобензіл)діетілентріамін-N,N,N",N - тетраоцтова кислота] - 4-гідроксібензілімідат [86]. Зрозуміло, такий комплексів володіє меншою ефективністю комплексоутворення, ніж R—ДТПА.

Вимоги, що пред'являються до біфункціональних комплексонів, в основному зводяться до швидкого і ефективного приєднання їх до антитіла і в той же час достатньо тривалому в порівнянні з напівперіодом розпаду радіоактивної мітки (складовим від 1 години до чотирьох діб) утримуванню катіона в хелатної частині молекули. Таким чином, разом з ефективною константою стійкості важливою характеристикою такого комплексонату є кінетика втрати іонів металу в біосистемі. Було, зокрема, показано, що комплекс індію(III) з ДТПА дісоціює повільніше, ніж аналогічний комплексонат, утворений R—ДТПА [86]. Повідомляється, що всупереч значенням термодинамічних констант стійкості в дослідах in vivo комплекс R—ДТПА втрачав індій (III) швидше, ніж R—ЭДТА. Проте в більш пізньому дослідженні in vivo отриманий протилежний результат [84].

В цілому, не дивлячись на неясність деяких аспектів поведінки в живому організмі білка, міченого за допомогою біфункціональних комплексонів радіоактивними мітками, накопичений досвід переконливо свідчить про перспективність цього напряму хімії комплексонів [28, 84, 86, 1008— 1011].

Розвиток  ЯМР-томографії зумовив появу потреби в мітках магнітно-релаксацій. В даний час комплекси заліза і гадолінію з ДТПА застосовують як ЯМР-контрастні реагенти [1012, 1013]; зокрема, комплексонат гадолиния використовується при діагностиці ранньої ішемії і інфаркту міокарду [1013].

5.7. Інші області застосування  комплексонів в медицині

Приведені вище приклади зовсім не вичерпують все  різноманіття форм застосування комплексонів в медицині. Серед інших необхідно відзначити наступні області використовування їх в медичній практиці.

Зв'язуючи кальцій, дінатрієва сіль ЕДТА знижує м'язову скоротність, що дозволяє застосовувати цей препарат при атріовентрикулярній блокаді [1014]. Дікалієва сіль етілендіамінтетраацетату магнію використовується для регуляції змісту рідини в тканинах при патології. ЕДТА застосовується у складі антікоагулянтних  суспензій, що використовуються при розділенні плазми крові, і антікоагулянтних покриттів контейнерів з кров'ю, як стабілізатор аденозінтрифосфату при визначенні глюкози в крові при отриманні протозоального антигену для інгібірування протеолітичної активності, при освітленні і зберіганні контактних лінз [931]. У присутності ЕДТА і етілендіамінтетраацетату заліза зростає швидкість окислення етанолу  [1015], а також активуються інші окислювальні процеси  в організмі  [1016, 1017].

При лікуванні  ревматоїдних захворювань широко використовують діфосфонати  [1018]. Вони особливо    ефективні  як протиартритні засоби в поєднанні із стероїдами або іншими протизапальними засобами [931]. Описаний антіатеросклеротичний ефект ОЕДФ, який виражається в зниженні холестерину в плазмі людини і клітинних мембранах при змісті їх на атерогенній дієті в порівнянні з контрольним досвідом [1019, 1020]. Виявлений позитивний вплив діфосфонатів на імунну систему, генетичний апарат клітки, біосинтез простагландінів, на стимуляцію циклу лимонної  кислоти   [968,  972,  985,   1021— 1024].

6. ЕКОЛОГІЧНІ АСПЕКТИ ЗАСТОСУВАННЯ КОМПЛЕКСОНІВ

Широке  використовування комплексонів в енергетиці, сільському господарстві, медицині та інших областях припускає всебічний облік екологічних зсувів, неминуче виникаючих при внесенні сильного комплексоутворюючого агента в природну або штучно створену біологічну систему.

З метою  виявлення небажаних побічних ефектів взаємодія комплексонів з різними системами організму вивчалася достатньо детально [931]. Так, проведено дослідження генетичної токсикології ЕДТА [1025], її впливи на рівновагу дезоксі-, і оксігемоглобіна [1026—1028], на еритроцити [1029] і інгібірування мікросомальноліпідного перокислення [1028]. Детальне вивчення біохімічних ефектів НТА, ЕДТА і ДТПА проведено в роботах [1030— 1035]. Виявлена деяка токсичність НТА і її комплексів для печінки, нирок і сечових шляхів [1036—1039].

Важливими питаннями є можливість переходу комплексонів і комплексонатів в стічні води, вірогідні наслідки такого переходу і терміни природного біологічного руйнування хелантів. Прогнозування наслідків введення комплексонів в природні об'єкти в цілому можливо. Наприклад, як показали модельні досліди, накопичення етілендіамінді(2-гідроксіфенілоцетної) кислоти сприяє цвітінню ряски, і можна передбачати, що в кількостях, істотно перевищуючих ПДК, цей хелант може викликати гіпоксію водоймищ. Проте в окремих випадках причинно-наслідковий взаємозв'язок введення комплексона і проведеного їм ефекту не очевидний. Так, встановлено, що нітрілтріацетат заліза стимулює зростання фітопланктону в Женевському озері, а такі ж добавки в прибережній зоні іншого озера Швейцарії, Грайфензєє, пригнічують фотосинтез [372]. Це необхідне враховувати і строго контролювати відповідність реальної концентрації комплексонів його ПДК. Значною мірою така відповідність гарантується використовуванням в більшості технологічних процесів комплексонів на рівні мікрокількостей.

Комплексони, особливо комплексони, що містять карбоксіл (діетілентриамінпентаоцетна і етілендіаміндіянтарна кислоти), а також їх похідні схильні розкладанню під дією ультрафіолетового проміння. В серії робіт [1040—1042] вивчалися модельні процеси фотодеструкції комплексонатів в рослинах. Зокрема, було встановлено [1041], що при опромінюванні комплексів [Fedtpa]^2- у водному розчині ультрафіолетовим промінням відбувається відновлення заліза(III) і деструкція ліганда, що завершується при рН<3 утворенням таких похідних, як ІДА, ЕДДА, а при рН>3 спостерігається більш глибока деструкція, результатом якої є утворення простих амінокислот. Експерименти по фотолизу комплексоната ЕДТА [Feedta]^- [1041] у присутності кисню дозволили знайти широкий спектр продуктів деструкції ЕДТА: етілендіамінтриоцтову кислоту, ІДА, ЕДДА, етілендіамінмонооцтову кислоту і гліцін.

Велике  значення мають  що з'явилися  останнім часом роботи по вивченню механізму фотоліза комплексонатів методами рентгенострук- турного аналізу [1040, 1041]. Зокрема, вивчення продуктів фотоліза змішаного комплексу кобальту (III) з етілендіаміндіпропіоновою кислотою і біпіріділом, виділених з розчину у вигляді монокристалів, показало, що під дією світла відбувається декарбоксілірування хеланта і утворюється зв'язок метал—вуглець [1040]. При цьому комплексон частково зберігає хелатну функцію, замикаючи шестичленний аланінатний, п’ятичленний    етілендіамінний і чотирьохчленний із зв'язком Со—С цикли, повністю маскують катіон.

В стічних  водах комплексони амінокарбонового і амінофосфонового ряду схильні до біодеградації, яка може бути посилена додатковою дією хімічних окислювачів. В результаті вони втрачають здібність до скріплення металів.

Швидкість  природного  біологічного  розкладання  в значній мірі залежить від умов експерименту. Згідно одним джерелам біорозкладання мікроорганізмами такого комплексона, як НТА, йде досить інтенсивно [732]. Повідомляється, що застосування мікробної культури з річкових опадів в анаеробних умовах завершується повною деградацією НТА у присутності нітратіонів,  граючих  роль акцептора електронів і що відновлюються до газоподібного азоту [1043]. Разом з тим опубліковані результати, згідно яким ознаки біорозкладання НТА не виявляються навіть після 60 діб контакту з мікроорганізмами [732]. У разі ОЕДФ здібність до анаеробної або аеробної деградації не знайдена [1044], що добре відповідає даним про високий ступінь стійкості цього комплексона до ензіматичному і кислотному гідролізу [1045]. Швидкість біохімічного розкладання змінюється таким чином у ряді амінокарбонових комплексонів: НТА>ЕДТА≈ДТПА [732].

 Використовування суспензії діоксиду свинцю приводить до ефективного руйнування НТА при рН = 7...9 [1046]. При цьому продуктами деградації є гліцін або суміш гліціна і ІДА. Сумарна  швидкість хімічного і біохімічного розкладання змінюється на ранніх етапах процесу в послідовності ДТПА>ЕДТА>НТА. На більш пізніх етапах — НТА≈  ДТПА>ЕДТА [732].

Абіотичне розкладання ОЕДФ в природних водах під дією світла приводить до утворення ацетатів і фосфатів. Знайдений високий ступінь розпаду. ОЕДФ при адсорбції комплексона відстоями стічних вод і невелика рухливість цього хеланта в грунті [1046].

Згідно  прийнятої в СНГ гігієнічної класифікації комплексони відносяться до помірно токсичних з'єднань (III клас небезпеки). Значення ПДК у воді водоймищ санітарно-побутового призначення складають, наприклад, для НТФ— 1,0 мг/л, ОЕДФ —0,6 мг/л; значення LD₅₀ рівно 1500 (ДТПА), 2000 (НТФ), 2900 (ОЕДФ). Комплексонати металів-мікроелементів є помірно і малотоксичними з'єднаннями (III і IV класи небезпеки) [888]. В цілому токсичність комплексонатів при тривалому попаданні їх в організм визначається токсичністю металу. Рівень дози, що викликає патологічні зміни для комплексонатів, як правило вище, ніж для простих солей металу, тобто утворення комплексу знижує токсичну дію катіона на живий організм.

Кумулятивні властивості  комплексонів і комплексонатів металів виражені слабо. Коефіцієнти кумуляції складають 0,9...3,0, що указує на низьку потенційну небезпеку розвитку хронічного отруєння препаратами [888].

Лекція 9. Сегнетоматеріали

Вступ 

Аналіз періодичної  літератури, а також тематика доповідей  на міжнародних конференціях і симпозіумах  останніх років свідчать про інтерес  і значні досягнення вивченні властивостей багатошарових структур з активними  діелектриками.