Материаловедение

Зокрема, при виведенні надмірного заліза з організму значне посилення ефективності комплексонів було досягнуте збільшенням їх молекулярної маси [956] шляхом включення їх в ліпосоми, які, як відомо, ефективно упроваджуються в клітки ретикулоендотеліальної системи (печінка, селезінка), де головним чином локалізується залізо [957]. Місцеве застосування пентаціну рекомендовано для дезактивації при радіоактивному забрудненні шкірних покривів з'єднаннями плутонію, лантаноїдів і трансплутонієвих елементів [953].

Фосфорорганічні комплексони виявилися ефективними при лікуванні професійного захворювання бериліоза [956]. Показана ефективність одночасного введення двох типів аміноалкілфосфонових кислот: ДТПФ і ЕДДІФ. При їх використуванні вміст берилію в кістках знижується до 12%, печінки — 7%, легенях — до 28%, селезінці — до    15%   і нирках — до  11% в порівнянні з контрольним досвідом без введення комплексонів [956]. Примітно, що застосування НТФ замість виведення берилію сприяло його накопиченню в кістках і нирках. Це пов'язано з поганою розчинністю нітрілтриметіленфосфонату берилію і, як наслідок, з осадженням його у вказаних органах.

Комплексонати можна  використовувати і для видалення  деяких токсичних аніонів. Наприклад, етілендіамінтетраацетат кобальту (II), створюючий змішанолігандний комплекс з CN^-, може бути рекомендований як антидот при отруєнні ціанідами [958]. Аналогічний принцип лежить в основі способів виведення токсичних органічних речовин, у тому числі пестицидів, що містять функціональні угрупування з донорними атомами, здібними до взаємодії з металом комплексонату [959].

5.2.  Комплексони — регулятори  обміну кальцію в організмі

Кальцій є найважливішим елементом живого організму, його концентрація в крові і клітках обумовлює активність ряду ферментів, проникність плазматичних мембран і міжклітинної речовини, дію деяких гормонів, здатність крові, м'язове скорочення і т.д. згущуватися Біологічна активність кальцію визначається концентрацією його іонізованої форми в крові [931].

Коефіцієнт  активності кальцію в сироватці крові значно нижче, ніж в стандартному розчині рівної іонної сили і концентрації, унаслідок скріплення великої частини іонів цього елемента білком і утворення недісоційованих комплексів в розчині. В основному Са²⁺ зв'язують три аніона— бікарбонат, фосфат, цітрат. У фізіологічних розчинах зменшення активності Са²⁺ обумовлено в основному бікарбонатом. Розподіл кальцію в позаклітинному і внутріклітинному середовищах дуже неоднорідно. В позаклітинній рідині крім іонізованого кальцію є кальцій, зв'язаний білком і що знаходиться у вигляді хелатів. На зовнішній поверхні клітки кальцій пов'язаний з функціональними групами мембрани і мукопротеїнами — в цілому в цих компонентах зосереджено близько 90% загального кальцію клітки.

Кальцієвий  обмін найтіснішим чином пов'язаний з метаболізмом фосфору в організмі. У свою чергу фосфор, беручи участь у ряді метаболічних процесів, фактично пов'язаний зі всіма системами перетворення енергії в живій клітці. Фосфор потрапляє всередину клітки у вигляді неорганічного фосфату, опинившись в клітці, він включається в різні органічні сполуки і в поліфосфати. Поліфосфати служать резервом і основним сховищем фосфору в клітках, в яких протікає синтез нуклеїнових кислот і фосфоліпідів, граючи роль своєрідного метаболічного буфера [960].

Головними речовинами, регулюючими гомеостаз фосфору  і кальцію, є паратгормон, тірокальцітонін і вітамін D₃, а нирки грають роль центрального органу гомеостазу фосфату [961]. Для активації вітамін d₃ повинен піддатися подвійному гідроксілірованню, спочатку в печінці, а потім в нирках, де утворюється його активна форма. При патології активна форма вітаміну D₃ не утворюється. Це приводить до порушень фосфатно-кальцієвого обміну. Кальцій вимивається з кісток, вони стають крихкими, порушується всмоктування кальцію в кишечнику, в крові нагромаджується надлишок фосфору.

Робота по дослідженню впливу комплексонів на обмін кальцію в організмі є добрим прикладом плідної співпраці фахівців багатьох галузей науки, що включає взаємодію фундаментальних і прикладних досліджень. Властивості деяких комплексонатів, на перший погляд вельми далекі від біології, надалі виявилися вирішальними при розробці лікарських речовин нових класів.

Ідея  застосування комплексоутворених агентів  з метою зменшення патологічного відкладення з'єднань кальцію в м'яких тканинах: м'язах, нирках, стінках вен, склеродермі і ін. — є закономірним слідством розвитку координаційної хімії. Здатність комплексонів, що містять карбоксил, утворювати розчинні комплекси з кальцієм використовували для розчинення каміння при сечокам'яній хворобі методом висхідного літолізу [962, 963], в терапії кісткових захворювань [964], для десорбції кальцію з рогової оболонки ока [965] і при розчиненні зубного каміння [931]. Проте застосування цих комплексонів обмежено деякими побічними явищами, що виникають при лікуванні [966, 967], що примусило звернутися до пошуку інших хелантів. Природними регуляторами обміну кальцію на рівні клітки є пірофосфати, що містять Р—О—Р - зв'язки. Неорганічні пірофосфати можуть попереджати кальціфікацію м'яких тканин, а також змінювати швидкість розчинення утворилися в органах людини відкладень. Проте спроби лікування захворювань, пов'язаних з порушеннями обміну кальцію, не привели до бажаних результатів через схильність цих з'єднань в організмі гідролізу піро- і поліфосфатазамі [968]. Тому зріс інтерес до аналогів пірофосфатів — синтетичним діфосфонатам [969—973], які разом з ефективним хелатуванням кальцію здатні інгібірувати солевідкладеня кальцієвих солей і в той же час завдяки наявності зв'язку Р—С—Р не схильні до метаболізму.

У якрсті регуляторів  кальцієвого обміну були запропоновані: ОЕДФ і їх солі, діхлорометілендіфосфонова кислота (ДХМДФ), 3-аміно-1-гідроксіпропілідендіфосфонова кислота (АПД), 6-аміно-1-гідроксігексілідендіфосфонова кислота, 6-аміногексілідендіфосфонова кислота [931]. Дінатрієва сіль ОЕДФ в даний час за ліцензією розповсюджується в декількох країнах під комерційними назвами дідронел і етідрон. В СНГ пройшли клінічні випробування і дозволено до застосування як антікальціфіціруючий засіб при лікуванні сечокам'яної хвороби препарат ксідіфон — дікалійдінатрієва сіль ОЕДФ [974]. Решта реагентів проходить клінічні випробування або попередні дослідження.

Діфосфонати не метаболізують в організмі. Всмоктування їх в кишечнику людини і тварин рідко перевищує 10%. Час напівперіоду обігу діфосфонатів в крові складає лише декілька хвилин, і, таким чином, м'які тканини піддаються їх дії протягом малого проміжку часу.

Результати  досліджень біологічної активності ксідіфона показали, що він не володіє хронічною токсичністю в дозі, в 5...10 разів перевищуючої лікувальну при дослідженні протягом 180 діб, препарат малотоксичен: 50%-ва летальна доза ксідіфона складає 1,5 г/кг маси тіла. Оскільки терапевтична доза ксідіфона не перевищує 25...50 мг/кг маси, виникнення інтоксикації при тому, що передозував препарату мало ймовірно [974, с. 28—37].

При патологічній кальціфікації м'яких тканин ксідіфон в дозах від 22,5 до 45 мг/кг маси тіла володіє вираженою антікальціфіціруючей активністю і не робить негативного впливу на функції внутрішніх органів [974, 975—976]. Так, дослідження лікувального ефекту ксідіфона при сечокам'яній хворобі показало, що препарат попереджає втрату з сечею кальцію, магнію, амінокислот, а також знижує підвищений вміст оксалату в сечі, викликане токсичними дозами вітаміну D₃ або паратгормону. Крім позитивного впливу на функції нирок ксідіфон значно зменшує відкладення кальцію в нирковій тканині і відповідно попереджає збільшення маси нирок. Отримані дані про наявність у препарату антісірчаних властивостей і про можливість зняття з його допомогою спазму гладких м'язів сечоводу [931; 974 с. 40-41].

Діфосфонати в мінімальних дозах збільшують включення кальцію в кісткову тканину, попереджають патологічний вихід його з кісток. ОЕДФ і інші діфосфонати запобігають різні види остеопорозу, включаючи ниркову остеодістрофію, періодонтальну деструкцію, а також деструкцію пересадженої кістки у тварин [968, 969]. Введення цих препаратів протягом 15 діб людям, страждаючим хворобою Педжета або метастатичною остеолізом, в кількості 5...10 мг/доба, інгібірує виділення з сечею гідроксіпроліну і не впливає на рівень змісту Са²⁺ і PO₄^3- в крові [931].

Відсутність у ксідіфона алергенних властивостей і регулювання ним метаболізму кальцію як в м'яких тканинах, так і в кістках [931] дають підставу для вивчення діфосфонових кислот як препарати для профілактики і корекції патологічних порушень функцій організму при деяких професійних захворюваннях, зокрема при флюорозі [974, с. 83-92], при негативних діях на організм вібрації, гіпокінезії, невагомості [931, 974, 977], порушеннях ліпідного обміну, для стабілізації клітинних мембран [938].

Великий інтерес  представляє вишукування лікарських препаратів, ефективних при важкій патології нирок, що отруєні етіленгліколем. Нирки повністю перестають функціонувати через відкладення в них оксалату кальцію, що утворюється з етіленгліколю. В результаті такого отруєння виникають гостра ниркова недостатність і уремія з подальшою загибеллю живого організму. Ґрунтуючись на здатності ксідіфона зменшувати відкладення оксалату кальцію в нирках і виводити його з організму, можна рекомендувати цей препарат як терапевтичний засіб при раніше практично невиліковному отруєнні етіленгліколем [978]. У зв'язку з широким розповсюдженням захворювань, що супроводяться порушенням ліпідного обміну, актуальною є проблема його лікарської регуляції. Під впливом ксідіфону в комплексі з вітаміном Е нормалізується фосфоліпідний склад клітинних мембран. Це підтверджує припущення про поліпшення метаболізму клітки мембраностабілюючими засобами при патологічних процесах, обумовлених дезорганізацією структурних компонентів цитомембран. Застосування фосфонових з'єднань в комплексному лікуванні елементарної гіперхолестерінемії патогенетично виправданий [978].

Встановлено також, що ксідіфон захищає зовнішню клітинну мембрану еритроцитів і Т-лімфоцити від імунного пошкодження, зв'язуючи Са²⁺. Цей факт може мати важливе значення для розуміння механізмів розвитку і лікування ряду захворювань, при яких провідною патогенетичною ланкою є порушення на імунній основі цілісності зовнішньої клітинної мембрани.

 В даний час дані, що отримані в експерименті, дозволяють використовувати діфосфонати з лікувальною метою при прогресуючому осіфіціруючем міозиті, хворобі Педжета, карієсі зубів і зубному камінні і т.д. Експериментальні дані про вплив комплексів, що містять фосфор, на механізми регуляції обмінних процесів дозволяють розглядати комплексони як віддалених аналогів природних комплексоутворювачів. Ця аналогія є передумовою перспективності подальших досліджень обмінних процесів за допомогою комплексонів.

5.3. Антивірусна і бактерицидна  активність комплексонів

Двовалентні і в значно меншому ступені  одновалентні катіони є антагоністами багатьох антивірусних і бактерицидних препаратів через можливу конкуренцію за активні центри мембран. Тому для підвищення активності деяких груп антибіотиків і антимікробних препаратів в поєднанні з ними нерідко використовуються солі ЕДТА [979—981]. Власне ЕДТА інгібірує інфекцію, викликану вірусом тютюнової мозаїки [982], збільшує утворення інтерферону [931].

До групи  інгібіторів синтезу нуклеїнових  кислот відносяться фосфонати. Так, фосфоноцетова кислота здатна інгібірувати ДНК-полімеразу вірусу герпесу та іншого вірусного ДНК-полімеразу [983]. Фосфоноцетова кислота пригнічує також розмноження вірусу вітряної віспи [931], ефективна проти онковірусу [984]. Описана активність діфосфонатів в придушенні вірусної ДНК-полімерази [985, 986], знайдена їх протизапальна дія [972].

5.4. Застосування комплексонів при онкологічних захворюваннях

Дослідження, проведені у ряді країн, показали, що метали, широко вживані в промисловості і поширені в навколишньому середовищі, можуть надавати на організм людини не тільки токсикологічну, але і канцерогенну дію [935, 987]. До хімічних канцерогенів відносять такі метали, як берилій, хром, нікель; потенційними канцерогенами є кобальт, кадмій, свинець і деякі інші метали [931]. Поняття «канцерогенність металу» відноситься не до елемента як такому, а до його певного фізико-хімічного стану. Наприклад, канцерогенність хрому може бути пояснений таким чином. Цей елемент у вигляді хромат-аніону за допомогою сульфатної транспортної системи проникає через клітинну мембрану, тоді як катіон хром (ІІІ) крізь неї не проходить. Клітинна метаболічна система відновлює хромат до хрому(ІІІ), який на відміну від оксоаніона хрому (VI) утворює міцні комплекси усередині клітки з нуклеїновими кислотами, протеїнами і нуклеозідами, викликаючи пошкодження ДНК, які у свою чергу ведуть до мутації, а отже, і до розвитку раку [931]. Згідно концепції Мартелла канцерогенність металу пов'язана із ступенем його електропозитивності. Іони електропозитивних металів утворюють лабільні комплекси і переважно не канцерогенні. Іони ж металів з низькою електропозитивністю утворюють висококовалентні зв'язки з донорними групами біолігандів і здатні піддаватися тільки дуже повільним обмінним реакціям з іншими лігандами, що знаходяться в біологічних системах, що кінець кінцем обумовлює канцерогенну дію цих катіонів.

Природним слідством згаданих робіт з'явилося  використування в лікарських препаратах хелатіруючих агентів. Водні розчини солей мікроелементів: бору, фтору, магнію, ванадію, марганцю, заліза, кобальту, нікелю, міді, цинку і молібдену в композиції з гліціном, аскорбіновою кислотою, гліцерином, солями ЕДТА і іншими добавками — покращують біохімічні показники у пацієнтів з метастазірованим раком. Додавання Na₂H₂edta-2H₂O збільшує ефективність дії  протипухлинних засобів [931]. Синтезовані нові з'єднання:  (дістаміцин-ЕДТА) залізо(II), біс(ЕДТА-дістаміцин) залізо (II) і ЕДТА-біс(дісаміцин) залізо(II), які здатні розщеплювати молекулу ДНК специфічнєє, ніж протипухлинний антибіотик блеоміцін [931, 988—990]. Протиракові препарати на основі бісдіоксопіперазинів одержують конденсацією ЕДТА з формамідом [931]. Дослідження, що проводяться у ФРН, в Інституті раку, показали, що ЕДТА і етіленгліцкольбіс(β-аміноетіловий ефір) – N,N,N',N'-тетраоцетова кислота в мілімолярної концентрації руйнують ретровіруси завдяки конкуруючому комплексоутворюванню з катіонами двовалентних металів, що доводить асоціацію останніх з мембранами ретровірусів [991].