Общая фармакология

    Сродство  или аффинитет отражает кинетические константы, связывающие лекарственное  вещество, рецептор и реакцию на молекулярном уровне. Взаимодействие лекарственных веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических  и физиологических изменений  в организме, которые выражаются в том или ином эффекте.

    Второй  характеристикой лекарственного вещества является способность его вызывать фармакологический ответ, эффект после  взаимодействия с рецептором. Эта  способность обозначается как внутренняя активность лекарственного средства или  его эффективность. До определенной степени биологическая реакция  регулируется путем изменения числа  рецепторов и их чувствительности.

    В процессе эволюции образовались рецепторы, чувствительные к разнообразным  эндогенным регуляторам. Согласно рецепторной  теории, механизм действия лекарственных  средств заключается в изменении  скорости функционирования специфических  систем организма при воздействии  естественных медиаторов или экзогенных веществ на рецепторы.

    Лекарственные средства, действие которых связано  с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а  вещества, препятствующие действию специфических  агонистов, - АНТАГОНИСТАМИ. Другими  словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом. Поэтому, агонист - это вещество с высоким  аффинитетом к рецептору и  высокой внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством), но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора  и называется антагонистом.

    Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних вследствие их способности занимать рецептор.

    Пример: атропин - имеет большую активность, чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин провзаимодействует с рецепторами, но так как не имеет внутренней активности, физиологического эффекта не вызовет. Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, он будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.

    Лекарственные вещества могут действовать подобно  или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует  подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину  и др. ), - такое вещество называется МИМЕТИК. Mim - корень "мим", пантомима, мимикрия. Отсюда холиномиметик, адреномиметик.

    Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д. ).

    В литературе можно встретить термин "литик" (лизис - растворение, физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик, адренолитик). Таким образом, термины "литик" и "блокатор" используют как синонимы.

    В медицинской практике все более  широкое применение находит одновременное  назначение нескольких лекарственных  средств. При этом они могут взаимодействовать  друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его  продолжительность или ослабляя побочные и токсические влияния. В этой связи специальный раздел фармакодинамики посвящен ВЗАИМОДЕЙСТВИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, которое классифицируют следующим образом. Выделяют ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ взаимодействие и ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ взаимодействие.

    Фармацевтическое  взаимодействие связано с фармацевтической несовместимостью лекарств в процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце. При этом имевшаяся ранее фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые, токсические свойства.

    Фармакологическое взаимодействие лекарств связано с изменениями их фармакокинетики, фармакодинамики или основано на химическом и физико-химическом взаимодействии в средах организма. При этом лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом на любом этапе прохождения их через организм больного: при всасывании, в транспортной фазе, в процессе метаболизма, а также экскреции (фармакокинетическое взаимодействие).

    Фармакодинамическое взаимодействие отражает изменение  вызываемых каждым препаратом в отдельности  процессов, связанных с реализацией  эффекта. Иначе говоря, фармакодинамический  тип взаимодействия основан на особенностях изменений механизмов и локализации  действия используемых лекарственных  средств, их основных эффектов. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов  и антагонистов различных типов  рецепторов. При этом одно лекарственное  вещество может усиливать или  ослаблять действие другого. Если лекарственные  вещества действуют в отношении  эффекта однонаправленно - это препараты  синергисты (син - вместе, эрго - работа). Таким образом, синергизм сопровождается усилением конечного эффекта. Как правило, эти лекарственные вещества действуют на одни и те же рецепторы. Выделяют 2 варианта синергизма:

    1) Эффекты совпадают по принципу  простой суммы. Суммированный (или аддитивный, - лат. - additio - прибавление). Эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Зачем это надо знать? Если аспирин больной вынужден принимать длительное время, то нужно учесть, что Аспирин действует ульцерогенно, то есть вызывает изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, а Анальгин обладает таким нежелательным эффектом как угнетение кроветворения. Учитывая аддитивный анальгетический эффект, можно без существнного риска его возникновения снизить, существенно уменьшить дозировки обоих средств, принимаемых больным.

    2) Второй вариант синергизма - потенцирование  или усиление эффекта. Данный  вариант возникает тогда, когда  при введении двух веществ  общий эффект превышает сумму  эффектов обоих средств. В качестве  примера можно привести взаимодействие  нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфониламидов.

    Иногда  выделяют третий (3) вариант синергизма, - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

    Кроме синергизма существует явление антагонизма. Способность одного вещества в той  или иной степени уменьшать эффект другого называют АНТАГОНИЗМОМ, то есть в данном случае одно лекарственное  средство препятствует действию другого.

    Выделяют  физический, химический и физиологический  антагонизм. Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке  или остром отравлении лекарственными средствами. Примером ФИЗИЧЕСКОГО антагонизма  может быть указана способность  адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь, адсорбирующий  на своей поверхности яд; холестирамин).

    Иллюстрацией  ХИМИЧЕСКОГО взаимодействия может  быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов - ртути, свинца - связывает пенициламин, ЭДТА), или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).

    ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ антагонизм связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов, о характере которого уже говорилось выше.

    По  аналогии с синергизмом выделяют ПРЯМОЙ (когда оба лекарственных  соединения действуют на одни и те же рецепторы) и КОСВЕННЫЙ (разная локализация  действия лекарственных средств) антагонизм. В свою очередь прямой антагонизм бывает КОНКУРЕНТНЫЙ и НЕ

    КОНКУРЕНТНЫЙ. При конкурентном антагонизме лекарственное  вещество вступает в конкурентные отношения  с естественными регуляторами (медиаторами) за места связывания в специфических  рецепторах. Блокада рецептора, вызванная  конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

    Неконкурентный  антагонизм - это та ситуация, когда  лекарственное вещество не может  вытеснить естественный медиатор из рецептора, но образует с ним (медиатором) ковалентные связи.

    ТОЧКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Основная масса рецепторов расположена на наружной и внутренней стороне мембраны клетки и ее органеллах. К наиболее частым точкам взаимодействия ЛС относятся: 1) медиаторы и гормональные рецепторы; 2) АТФ-фаза Na /K насоса, Ca , K и Na - внутримембранные каналы.

    Последнее еще раз доказывает, что ЛС действуют  на доступные ключевые механизмы  билогических реакций, то есть на филогенетически детерминированные процессы, а не путем создания каких-то новых реакций.

    Взаимодействие  ЛС с рецептором происходит на уровне химических или физико-химических процессов. Наиболее часто характер реакции, ее сила, обратимость и длительность обусловлены свойствами связи ЛС с рецептором. Прочность связи  зависит от расстояния электростатического  взаимодействия между двумя атомами. Как правило, характер взаимодействия сложен, в нем могут участвовать  различные виды связи, что определяется комплементарностью ЛС и рецептора, степенью сближения их между собой.

    Самые слабые связи - вандерваальсовы (определяют специфичность взаимодействия веществ с реактивными системами). В большинстве случаев между ЛС и рецептором возникают ионные связи (обратимый характер).

    ВИДЫ  ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ

    1) МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков - внесение раствора дикаина в полость конъюктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Этот термин (местное действие) несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.

    2) РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда лекарственное вещество действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример - использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.

    3) РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ - это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция - всасывание; лат. - resorbeo - поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально одноз начными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬЮ.

    ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ  СРЕДСТВ НА ОРГАНИЗМ

    Несмотря  на обилие лекарственных средств, все изменения, вызываемые ими в организме, имеют определенную общность и однотипность. Исходя из понятия нормы реакции, различают 5 типов изменений, вызываемых фармакологическими средствами (Н. В. Вершинин):

    1) тонизирование (повышение функции  до нормы);

    2) возбуждение (повышение функции  сверх нормы);

    3) успокаивающее действие (седативное), то есть понижение повышенной  функции до нормы;