Общая фармакология

    ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (ПРОДОЛЖЕНИЕ). ФАРМАКОДИНАМИКА. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ. ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ. БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПЕРИОД ПОЛУЖИЗНИ И ЕГО ЗНАЧЕНИЕ

    Информация  о времени всасывания, распределения и элиминации, то есть о фармакокинетике лекарственных веществ может быть выражена математически. Это необходимо при планировании режимов клинического применения лекарственных препаратов. На основании фармакокинетических данных разрабатываются принципы рационального выбора и дозирования последних. Вместе с тем, наряду с этими расчетами, требуется постоянный клинический контроль за действием препарата, так как фармакокинетические исследования лишь дополняют этот контроль и позволяют делать более объективные выводы.

    Элиминация  большинства лекарственных веществ происходит в соответствии с экспоненциальной кинетикой, а именно таким образом, что за каждый равный промежуток времени из организма исчезает постоянная часть от общего количества введенного лекарственного вещества. В большинстве случаев скорость исчезновения лекарственного вещества из организма отражается в соответствующей скорости снижения уровня препарата в плазме.

    Концентрация  препаратов в биологических жидкостях  определяется методом жидкостной или  газожидкостной хроматографии, радиоиммунного или ферментнохимического анализа, полярографически или спектрофотометрически. Повторное определение концентраций препарата в крови на протяжении курса лечения называется ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ МОНИТОРИНГОМ. Для этой цели иногда используют слюну, являющуюся безбелковым ультрафильтратом крови.

    На  основании полученных значений строится график, на оси абсцисс которого отмечается время отбора проб, а  на оси ординат - концентрация лекарственного вещества в биологической пробе (наиболее часто - в плазме крови) в  соответствующих единицах. Полученная кривая характеризует фармакокинетические  процессы, происходящие с препаратом. Так, после однократного в/венного введения концентрация лекарственного вещества в плазме уменьшается экспоненциально. Скорость экспоненциального процесса может быть охарактеризована через константу скорости (К), отражающую изменение концентрации за единицу времени или через период полуэкспоненциального процесса (обозначаемого как Т 1/2 или t/2). Этот период равен времени, необходимому для завершения процесса на 50%.

    О выведении лекарственных средств  из организма можно судить по периоду  полувыведения или периоду полуэлиминации, полужизни, полусуществования, который определяют как время снижения концентрации препарата в крови на 50% от введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата.

    Термин "ПЕРИОД ПОЛУЭЛИМИНАЦИИ" более  удачен, чем "ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ", так как лекарства не только выводятся, но и биотрансформируются. Период полуэлиминации можно определить по графику "концентрация время", измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину.

    Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два  периода - 75%, за три периода - 90%, за четыре - 94%.

    Поскольку для полной элиминации экспоненциального  типа требуется время более длительное, чем четыре (4) периода полужизни, то при повторном введендии препарата через более короткие промежутки времени отмечается кумуляция (накопление) его. Подсчитано, что для того, чтобы достичь плато концентрации, то есть постоянной концентрации препарата в плазме, требуется около четырех периодов биологической полужизни препарата.

    Важно, что снижение элиминации лекарственного средства приводит к удлинению биологического периода полужизни и пролонгированию действия препарата.

    У некоторых же лекарственных средств  фармакологическое действие может  быть более длительным, чем можно  предположить на основании их t/2. В  связи с этим такие препараты, как гормон роста, анаприлин можно вводить с промежутками более длительными, чем их Т/2.

    Чтобы избежать опасного повышения уровня препарата в плазме у больных  со сниженной элиминацией при  нарушении функции печени, почек  или сердечно-сосудистой системы, следует снизить поддерживающие дозы его либо за счет уменьшения каждой дозы, либо за счет удлинения интервалов между введением пропорционально удлинению периода их биологической полужизни.

    БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

    Для оказания терапевтического эффекта  лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его  специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д. ) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д. ) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, по существу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

    Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ . Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

    Важным  показателем является ОТНОСИТЕЛЬНАЯ  БИОДОСТУПНОСТЬ, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого  препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при измене

    нии технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

    Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.

    ХИМИЧЕСКАЯ  ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

    БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

    Наконец, ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

    Если  перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что лекарственные препараты  обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.

    Безусловно, что на все эти вопросы может  дать ответ только новая наука - а  именно КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Это  самостоятельная наука со своим  предметом и задачами исследования. Почему она выделилась в самостоятельный  предмет? Прежде всего потому, что, как оказалось, не все можно изучать в эксперименте на животных. Например, психические процессы, которые в высшей степени свойственны лишь человеку.

    Бурное  развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного  количества лекарственных средств. Появилась лавина препаратов, создавших  своеобразные лекарственные джунгли. Сложившаяся ситуация весьма затрудняет выбор нужного средства даже в  одной группе лекарственных препаратов, мешает врачу сориентироваться на оптимальное  для конкретного больного средство. На все эти вопросы помогает ответить клиническая фармакология.

    В качестве примера можно привести возможности выбора препарата при  коллагенозах (болезни соединительной ткани, ревматоидный артрит, ревматизм, системная красная волчанка и  т. д. ). С одной стороны - ацетилсалициловая кислота (аспирин), но вместе с тем, имеются другие современные ненаркотические анальгетики, обладающие, по сравнению с аспирином, рядом преимуществ: напроксен, пироксикам и т. д.

    Что лучше, какой препарат данному больному будет более адекватен, какой  дает наиболее выраженный терапевтический  эффект? На эти вопросы и помогает ответить клиническая фармакология.

    Основными задачами клинического фармаколога  являются:

    1) Выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного.

    2) Определение наиболее подходящих  для него лекарственных форм  и режима их применения.

    3) Выбор пути введения препарата.

    4) Мониторное наблюдение за действием  препарата.

    Для этой цели ставят датчики, дающие постоянную картину концентрации препарата  в крови на мониторе. Изучаются  все другие аспекты фармакокинетики.

    5) Изучение нежелательных реакций  и побочных эффектов на лекарства,  их устранение, а также изучение  последствий взаимодействия лекарств  у данного больного.

    6) Передача накопленных знаний  путем обучения.

    7) Организация лабораторных и информационных  служб, а также консультации  по планированию исследований (ВОЗ, 1971).

    ФАРМАКОДИНАМИКА (ФД) - это раздел фармакологии, изучающий

    1) механизмы действия (то есть сущность  процессов взаимодействия с тканевыми,  клеточными или субклеточными  рецепторами - специфическими или неспецифическими).

    2) фармакологические эффекты (то  есть содержание и изменения  вли яния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии), а также 3) локализацию действия лекарств. Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.

    Обычно  механизм действия лекарственного средства изучается в экспериментах на животных, так как почти всегда они одинаковы у животных и  человека. Знание механизма действия лекарственного средства позволяет  врачу осмысленно выбрать необходимый  препарат для лечения.

    Механизмов  действия лекарственных средств  много, но все их условно можно  свести в 2 группы.

    Первая  группа механизмов связана с теми случаями, когда лекарства действуют на специфические рецепторы, - то есть это РЕЦЕПТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ.

    Вторая  группа механизмов связана с лекарствами, которые в силу своих физико-химических свойств действуют не через рецепторы. Здесь прежде всего можно указать действие лекарственных средств на специфические ферменты их физико-химическое воздействие на мембраны клеток и прямое химическое взаимодействие с веществами клеток.

    В качестве примера нерецепторных механизмов можно привести

    случай  со средствами для наркоза, скажем с  фторотаном. Он является отличным растворителем  жиров, поэтому прежде всего действует на мембраны нервных клеток, вызывая фармакологический эффект - наркоз.

    Разберем  основные, чаще всего встречающиеся  рецепторыне механизмы действия лекарственных средств.

    Рецепторы в фармакологическом плане представляют собой функциональные биохимические  макромолекулярные мембранные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений, а в нашем случае к действию лекарственных средств. Исследования последних лет показали, что фармакологические  рецепторы представляют собой белки  или ферменты (G-белки - одиночная пептидная цепь из 7 доменов) - в этом их принципиальное отличие от морфологических рецепторов.

    Избирательная чувствительность лекарства к рецептору  означает тот факт, что лекарственное  вещество может, во-первых, связываться  с рецептором, то есть обладает аффинитетом  или сродством к нему. Другими  словами, сродство или аффинитет  означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.