ИСТОРИЧЕСКИЕ СВЕДЕНИЯ
- Первый шаг в изучении наследственности был сделан Грегором Менделем. Он заложил основу для понимания основных положений генетики, в том числе генетики человека. Гипотезы Менделя можно обобщить в виде трех основных законов.
- Закон единообразия
Наследственные задатки не смешиваются, а передаются от родителей потомкам в виде дискретных единиц — наследственных факторов. Эта гипотеза оставалась забытой до тех пор, пока 50 лет спустя не появилось понятие «ген».
- Закон расщепления
Каждый признак в организме обусловлен двумя парными генами — аллелями. Каждый отдельный признак кодируется одним из двух различных аллелей (доминантным или рецессивным). В процессе мейоза каждая пара аллелей разделяется и каждая гамета получает по одному аллелю.
- Закон независимого распределения генов
При образовании гамет происходит независимое распределение генов в различных комбинациях: в каждую гамету может попасть любой аллель из пары генов одновременно с любым другим из другой пары. Законы расщепления и независимого распределения создали предпосылки для развития хромосомной теории наследственности.
- В 1902 г. Гаррод показал, что алкаптонурия наследуется в соответствии с законом расщепления, сформулированным Менделем.
- Следующим этапом в развитии генетики было изучение закономерностей наследования на хромосомном уровне. Хромосомная теория наследственности была разработана Т. Морганом и К. Бриджесом в 1910—1920 гг. Исследования проводили на плодовой мушке Drosophila melanogaster. Авторам удалось описать конденсацию хромосом в процессе митоза. С развитием хромосомной теории наследственности было установлено, что гены представляют собой участки хромосом, расположенные линейно и занимающие определенные места — локусы. Гены, локализованные в пределах одной хромосомы, составляют одну группу сцепления и наследуются совместно. Сцепленное наследование может нарушаться в результате рекомбинации.
- Существенную роль в развитии генетики сыграла концепция «один ген — один фермент», выдвинутая в 40-е гг. Бидлом и Тейтемом. Согласно этой концепции, каждый ген определяет структуру одного фермента. Результаты работы этих ученых заложили основу для биохимической генетики
- Существенную роль в развитии генетики сыграла концепция «один ген — один фермент», выдвинутая в 40-е гг. Бидлом и Тейтемом. Согласно этой концепции, каждый ген определяет структуру одного фермента. Результаты работы этих ученых заложили основу для биохимической генетики.
- В 40—50-х гг. Лурия, Дельбрюк и Ледерберг, изучая свойства бактерий и вирусов, установили, что материальный носитель наследственной информации — это ДНК.
- В 1953 г. Уотсон и Крик описали трехмерную структуру ДНК.
- В 60—70-х гг. был описан механизм синтеза белка. Последовательность нуклеотидов ДНК копируется на мРНК. Последняя переходит из ядра в цитоплазму, где прикрепляется к рибосомам. Последовательность нуклеотидов мРНК транслируется в аминокислотную последовательность белка. Таким образом, на клеточном уровне генетическая информация реализуется посредством синтеза белка
- Усовершенствование цитогенетических методов исследования значительно расширило и углубило представление о тонкой структурной организации хромосом, позволило исследовать кариотип человека. Кариотип — это совокупность признаков хромосомного набора (число, размер и форма хромосом) отдельного биологического вида. При дифференциальном окрашивании хромосом человека на некоторых из них было обнаружено более 2000 поперечных полос разной интенсивности. Поскольку геном человека насчитывает около 100 000 генов, каждая из таких полос содержит огромное количество генетического материала.
- В 70—80-х гг. благодаря быстрому развитию молекулярной генетики и генетического анализа удалось более детально изучить геном человека, а также структуру и функцию ДНК. Это позволило установить причины многих наследственных болезней человека. Обнаруживают все новые гены, мутация или повреждение которых приводят к структурным и биохимическим нарушениям в организме человека. Изучение молекулярных основ наследственных болезней позволяет разрабатывать их диагностику и профилактику.
Классификация наследственных
болезней
Проявления любой наследственной болезни
зависят от взаимодействия двух факторов:
генетического дефекта и окружающей среды.
Наследственные болезни делят на следующие
группы:
- Моногенные болезни
- Обусловлены мутациями или отсутствием отдельных генов и наследуются в полном соответствии с законами Менделя (аутосомное или сцепленное с X-хромосомой наследование, доминантное или рецессивное).
- Мутации могут захватывать как один, так и оба аллеля.
- Клинические проявления возникают в результате отсутствия определенной генетической информации либо реализации дефектной.
- Хотя распространенность моногенных болезней невысока, полностью они не исчезают. Для моногенных болезней характерны «молчащие» гены, действие которых проявляется под влиянием окружающей среды. В настоящее время патогенез большинства моногенных болезней изучен на молекулярном уровне.
- Хромосомные болезни
- Возникают вследствие изменения числа или структуры хромосом.
- При каждом заболевании наблюдается типичный кариотип и фенотип (например, синдром Дауна).
- Хромосомные болезни встречаются значительно чаще моногенных — у 6—10 из 1000 новорожденных.
- Полигенные болезни
- Обусловлены взаимодействием определенных комбинаций аллелей разных локусов и экзогенных факторов.
- Полигенно наследуются некоторые злокачественные новообразования, пороки развития, а также предрасположенность к ИБС, сахарному диабету и алкоголизму.
- Полигенные болезни не наследуются по законам Менделя. Для оценки генетического риска используют специальные таблицы.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ
АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА
Алкаптонурия
Алкаптонурия (Alcaptonuria, Alkaptonuria) - врожденное
отсутствие фермента - оксидазы гомогентизиновой
кислоты, играющего существенную
роль в процессе нормального
расщепления аминокислот тирозина и фенилаланина.
Накопление гомогентизиновой кислоты
в организме человека вызывает потемнение
кожи и глаз - они приобретают темно-коричневый
оттенок (охроноз (ochronosis)), а также приводит
к прогрессирующему поражению суставов,
особенно позвоночника. Ген, отвечающий
за данный фактор, является рецессивным,
поэтому у детей данное заболевание может
иметь место лишь в случае, если оба родителя
являются носителями дефектного гена.
Альбинизм
Альбинизм (от латинского "albus" - белый) - врожденное
отсутствие пигмента в коже и ее придатках,
радужной и пигментной оболочках глаз.
В основе заболевания лежит неспособность
меланоцитов образовывать меланин, что
обусловлено инактивацией тирозиназы.
Альбинизм известен с древних времен,
был описан в Древней Греции и Риме.
Причины. В настоящее время считается, что причиной
заболевания является отсутствие (или
блокада) фермента тирозиназы, необходимой
для нормального синтеза меланина— особого
вещества (от греческого «melanos» — «черный»),
от которого зависит окраска тканей. Так
что белый цвет альбиносов — не окраска,
а ее отсутствие.
Выделяют тотальный, неполный
и частичный альбинизм.
Тотальный альбинизм наследуется аутосомно-рецессивно со
средней частотой 1: 10 000-20 000. Предполагают,
что носители мутантного гена составляют
1,5% среди всех нормально пигментированных
людей. Депигментация кожи и придатков
наблюдается с рождения, сопровождается
сухостью кожи, нарушением потоотделения,
иногда гипо- или гипертрихозом, особенно
на открытых участках. У больных легко
возникают солнечные ожоги, актинический
хейлит. Они предрасположены к развитию
кератом, эпителиом, телеангиэктазий.
Из-за отсутствия пигмента в тканях глаза
зрачки кажутся красными. Характерными
являются горизонтальный нистагм и выраженная
светобоязнь. Часто наблюдаются сходящееся
косоглазие, снижение остроты зрения в
результате нарушений рефракции, катаракты,
возможна микрофтальмия. Нередко наблюдаются бесплодие, иммунодефицит
(отсюда частые инфекции), пороки развития,
сокращение продолжительности жизни,
олигофрения.
- Неполный альбинизм (син.: альбиноидизм), в отличие от предыдущей формы, наследуется аутосомно-доминантно, в некоторых случаях — рецессивно. Имеет место снижение активности тирозиназы, но не блокада ее синтеза. Наблюдается гипопигментация кожи, волос, радужки, иногда фотофобия. Других дефектов и аномалий не регистрируется.
- Частичный альбинизм (син.: пиебалдизм) наследуется аутосомно-доминантно. Проявления выявляются при рождении. Характеризуется появлением участков ахромии на коже живота, лица, нижних конечностей, прядей седых волос. Депигментированные пятна неправильной формы с резкими границами, на их поверхности имеются мелкие темно-коричневые пятнышки. Вокруг ахромичных пятен кожа может быть пигментированной. Поражений других органов обычно не бывает. Частичный альбинизм является одним из проявлений синдромов Чедиака-Хигаси, Клейна-Ваарденбурга, Титце, Менде, Хермански-Пудлака, Кросса-МакКьюзика-Брина.
- Глазной альбинизм
- Тип 1 (альбинизм глазной Нетлшипа-Фолза, 300500, К). Клинически: депигментация глазного дна с выступающими сосудами, нистагм, фотофобия, снижение остроты зрения, тремор головы, нормальная пигментация кожи, мозаичная картина депигментации глазного дна у гетерозиготных носительниц, макромеланосомы при электронной микроскопии.
- Тип 2 (альбинизм глазной Форсиуса-Эрикссона, 300600, К). Клинически: депигментация глазного дна, гипоплазия зрительной ямки, выраженное снижение зрения, нистагм, миопия, астигматизм, цветовая слепота, макромеланосомы при электронной микроскопии отсутствуют. Примечание. Эту патологию иногда называют болезнью Аландских островов.
- Тип 3 (203310, 6ql3-ql5, р). Клинически: нарушение зрения, просвечивающие радужки, врождённый нистагм, фотофобия, депигментированное глазное дно, гиперплазия зрительной ямки, косоглазие. Лабораторно: нормальная активность тирозиназы.
- Кожно-глазиой альбинизм (ксантизм)
- 1 тип (жёлтый альбинизм, 203100, р) - тирозиназанегативный. Ребёнок рождается мертвенно-бледным, затем постепенно появляется жёлтая пигментация кожи и волос, выраженная глазная патология.
- 2 тип (*203200, р) - тирозиназа-позитивный. Клинически: альбинизм, нистагм, снижение зрения. Лабораторно: нормальная активность тирозиназы.
- 3 тип (#203290, ген TYRP1, р) - мутация гена тирозиназазависимого белка 1 (115501); вероятно, аллельна 2 типу. Клинически: неполный альбинизм, нистагм, присутствует пигмент в сетчатке, косоглазие. Лабораторно: нормальная активность тирозиназы.
- Неполный (альбиноидизм, 126070,R) Клинически: недостаточная пигментация кожи, волос, точечные участки депигментации глазного дна и радужек, отсутствие нистагма, фотофобии и нарушений зрения.
- С минимальной пигментацией (203280, р). Клинически: отсутствие пигментации кожи и волос при рождении, голубые радужки; пигментация происходит в течение первого десятилетия жизни. Лаборатор-но: отсутствие активности тирозиназы в волосяных луковицах.
- Рыжий тип (#278400, р) - мутация гена TYRP1
(115501): наблюдают у афроамериканцев, характера медно-красная окраска волос и кожи.