Лечение онкологических заболеваний

•   Хирургические операции до сих пор остаются основным методом лечения почти во всех разделах онкологии. Основной принцип ради­кального лечения — резекция органа в пределах здоровых тканей с удалением регионарных лимфатических барьеров, определённых для каждого органа.

Наиболее спорной и дискутабельной до настоящего времени ос­таётся проблема радикальности вмешательства. Ранее считали, что чем шире резекция, тем меньше вероятность локального рецидива. Однако радикальность операции в онкологии всегда условна. Большинство больных в конечном итоге погибают не от локо-регионарных ре­цидивов после радикальных резекций, а от отдалённых метастазов. Истинную биологическую радикальность резекции на момент вмеша­тельства определить невозможно. Типовые «радикальные» операции, разработанные до появления современных диагностических методов, оказываются избыточными, а в ряде случаев неоправданно калеча­щими, особенно с учётом значительных успехов, достигнутых за по­следнее десятилетие в ранней диагностике многих новообразований. В связи с этим в настоящее время при ЗН на ранних стадиях всё чаше применяют экономные резекции.

Кроме относительной нерезектабельности, связанной с большим локальным распространением опухоли, выделяют ещё функциональ­ную неоперабельность. Нередко вследствие функциональной недо­статочности поражённого органа радикальная резекция стандартно­го объёма невозможна. В таких случаях уменьшают объём операции, хотя при этом риск л око -регионарного рецидива повышается. Такие хирургические вмешательства обычно называют компромиссными (например, лобэктомия с резекцией бронхов вместо стандартной пневмоэктомии).

В связи с недостаточной чёткостью определения понятий «ради­кальные и условно-радикальные операции» некоторые онкологи предпочитают использовать термины «адекватные и неадекватные операции». При этом руководствуются биологическими особенностя­ми опухоли и организма больного.

Лекарственная терапия

Под лекарственной терапией понимают применение с лечебной целью лекарственных препаратов, которые замедляют развитие или необратимо повреждают опухолевые клетки.

Наиболее интенсивно данное направление в онкологии развивается в последние годы. Это связано с открытием новых противоопухолевых препаратов, а также с более глубоким изучением механизмов действия и возможностей клинического применения уже известных средств. Преимущество лекарственного лечения — системное действие, кото­рое заключается в том. что опухолевый рост подавляется не только в зоне первичного очага и регионарного метастазирования, но и в отдалённых очагах опухоли.

Лекарственная терапия может использоваться самостоятельно, од­нако чаще она входит в схемы комбинированного и комплексного лечения. Более 60% больных ЗН получают химиотерапию на том или ином этапе лечения.

Выделяют несколько видов лекарственной терапии опухолей:

•     химиотерапия;

•     гормональная терапия;

•     использование модификаторов биологических процессов;

•   применение противоопухолевых препаратов в качестве радиомоди-­
фикаторов;

•     применение средств, улучшающих качество жизни.

Химиотерапия

Химиотерапевтические препараты — лекарственные средства, обла­дающие цитостатическим и цитотоксическим действием. Выделяют следующие группы химиопрепаратов.

• Алкилирующие соединения.

• Антиметаболиты.

• Противоопухолевые антибиотики.

• Ингибиторы топоизомеразы.

• Разные препараты.

Химиотерапевтические препараты обладают различными механиз­мами действия, для правильного их понимания требуется проведение многолетних исследований.

•   Алкилирующие   препараты —   вещества   с   различной   химической
структурой.   Их активность обусловлена способностью к диссоци­
ации в водных растворах с образованием карбониевых, сульфоние-
вых или азониевых катионов, которые реагируют с нуклеофильны-
ми  группами  нуклеиновых кислот и  белков  клетки.   Эта реакция
приводит  к нарушению   механизмов,   обеспечивающих жизнеспо­
собность клетки, что приводит к прекращению её деления и гибе­
ли.  Наиболее широко используются хлорэтиламины,  производные
нитрозомочевины, комплексные соединения платины.

•   Большинство противоопухолевых антиметаболитов по своей хими­
ческой   структуре   являются   аналогами   веществ,   обеспечивающих нормальные биохимические реакции в клетках. Это позволяет им вступать в конкурентные отношения с нормальными метаболитами, блокировать обменные процессы в клетках, что приводит к наруше­нию передачи генетической информации и пролиферации клеток. К числу антиметаболитов относят антагонистов фолиевой кисло­ты, пиримидина, ингибиторов тимидилатсинтетазы и др. Особенно важна возможность активации препаратов в опухолевой клетке, что позволяет снизить токсичность при сохранении терапевтического эффекта.

Большую группу химиотерапевтических препаратов составляют противоопухолевые антибиотики — продукты жизнедеятельности грибов. В основе их противоопухолевого эффекта лежит взаимо­действие с ДНК клетки, изменение её матричной активности в про­цессах репликации и транскрипции.

Большой популярностью в последние годы пользуются препараты растительного происхождения. Помимо хорошо зарекомендовавших себя ранее производных винкаалкалоидов и подофиллотоксинов используются высокоактивные препараты последнего поколения — таксаны (ингибиторы клеточного митоза), ингибиторы топоизоме-разы I ДНК. Применение этих препаратов позволило получить вы­раженный лечебный эффект даже при некоторых опухолях, ранее нечувствительных к химиотерапии.

Гормонотерапия

Изучение роли гормональных факторов в развитии злокачествен­ных опухолей показало, что существует возможность лечебного воз­действия с помощью гормонотерапии. Злокачественные опухоли мо­гут развиваться непосредственно в эндокринных органах. Кроме того, установлено, что в некоторых органах и тканях, не обладающих эн­докринной секрецией, имеются гормональные рецепторы, посредс­твом которых гормоны оказывают действие на эти органы. Такие рецепторы обнаружены в молочной железе, яичниках, матке, предста­тельной железе и др. Известен также факт эктопического гор монооб­разования — продукции гормоноподобных веществ в опухолевой тка­ни органов, нормальные клетки которых не являются эндокринными. В настоящее время существуют методы иммуногистохимического и иммуноцитохимического определения наличия гормональных рецеп­торов и их количества. Данные о «гормональном статусе» позволяют обосновывать показания к гормонотерапии. Это особенно важно по­тому, что объективная оценка эффективности гормонотерапии прово­дится после длительного лечения. Современные подходы к гормоно­терапии опухолей включают несколько основных направлений:

•   снижение  уровня   гормонов,   стимулирующих рост опухоли   (непо­
средственное воздействие на эндокринные железы  или через регу­
лирующие их системы);

•   блокирование стимулирующего действия  гормонов на клетки опу­
холи (воздействие на клетки-мишени);

•   повышение чувствительности клеток опухоли к цитостатикам и ис­
пользование гормонов в качестве носителей химиотерапевтических
препаратов.

Наиболее часто в клинической практике используются следующие группы гормональных препаратов и антигормонов:

•      антиэстрогены (тамоксифен. фулвестрант);

•      ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол. эксеместан);

•      прогестины (медроксипрогестерон);

•      агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (гозерелин. бусерелин):

•      антиандрогены (бикалутамил. флютамид):

•      глюкокортикоиды, андрогены. эстрогены.

Гормонотерапия высокоэффективна при раке молочной железы, раке предстательной железы, раке эндометрия. Важно, что примене­ние лекарственных препаратов позволило в ряде случаев отказаться от хирургического вмешательства на эндокринных органах. Например, для выключения функции яичников при раке молочной железы ис­пользуют агонист гонадотропин-рилизинг гормона гипофиза — гозе­релин. Адреналэктомию (операцию, приводящую к тяжелым терапев­тическим осложнениям) с успехом заменяют ингибиторы ароматазы, не имеющие серьёзных побочных эффектов. При распространённом раке предстательной железы основной метод лечения — так называ­емая «полная андрогенная блокада», которая осуществляется с помо­щью агонистов гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с ан-тиандрогенами. Исследование гормонального статуса показало, что лекарственная гормональная терапия не уступает по эффективности хирургическому методу, позволяя добиться посткастрационного уров­ня гормонов.

При лечении опухолей кроветворной и лимфоидной ткани на про­тяжении многих лет используют глюкокортикоиды, которые включа­ют в схемы комбинированной химиотерапии. Что касается андрогенов и эстрогенов, то их место в лечении злокачественных опухолей не столь значимо из-за побочных эффектов и появления более активных препаратов. Вместе с тем эстрогенотерапия по-прежнему имеет боль­шое значение при гормонозависимом раке предстательной железы.

Модификаторы   биологических   реакций

Модификаторы биологических реакций — вещества природного и  синтетического   происхождения   (цитокины,   моноклональные  AT, ингибиторы ангиогенеза, иммуномодуляторы), которые оказывают опосредованное противоопухолевое действие путём изменения био­логической реактивности организма человека. Наиболее широко при­меняются интерфероны, биологические свойства которых достаточно хорошо изучены. Их основные биологические эффекты — модуляция иммунных реакций, антипролиферативная активность (замедление клеточного цикла и переход в фазу покоя), регуляция дифференцировки опухолевых клеток (контроль за пролиферацией), ингибирование онкогенов, биомодуляция цитостатиков, ингибирование ангиогенеза. В последние годы активно изучаются и внедряются в клиническую практику препараты так называемой «смысловой терапии». Примером могут служить:

•   моноклональные AT (трастузумаб — к внеклеточному домену белка
рецептора-2 эпидермального фактора роста, ритуксимаб — к CD20-
рецепторам);

•   ингибиторы ростовых рецепторов (гефитиниб — инактивирует ти-
розинкиназный домен рецепторов);

•      стимуляторы ретиноидных рецепторов;

•      ингибиторы неоангиогенеза (бевацизумаб).

Эти препараты используются как самостоятельно, так и в сочета­нии с цитостатиками.

Лекарственные препараты-радиомодификаторы

Своеобразным направлением в онкологии является использо­вание лекарственных препаратов в качестве радиомодификаторов. Использование такой комбинации позволяет усилить повреждающее действие ионизирующего излучения на ткань опухоли. Это может быть достигнуто в результате синергизма противоопухолевого дейс­твия лекарственного и лучевого компонентов, при этом повреждение нормальных тканей может быть минимальным. Обсуждают несколько возможных механизмов взаимодействия лучевой и химиотерапии:

•   повышение чувствительности клеток опухоли к лучевому воздействию;

•   торможение восстановления сублетальных и потенциально летальных повреждений опухолевых клеток;

•      изменение клеточной кинетики.

Повышение противоопухолевого эффекта можно получить при ком­бинации лучевой терапии с фазовоспецифическими противоопухоле­выми препаратами. В настоящее время для радиомодификации с успе­хом используется комбинация фторуранила и цисплатина. Известны радиомодифицируюшие свойства гемцитабина, интерферонов.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

В настоящее время возможности лекарственной терапии заметно расширились. Помощь стала доступна многим онкологическим боль­ным, которые ещё недавно получали лишь симптоматическое лечение. Однако успехи лекарственной терапии не означают, что применение противоопухолевых препаратов может полностью заменить хирурги­ческое лечение или лучевую терапию. Лекарственная терапия допол­няет эти методы, расширяет возможности комплексного лечения, что особенно важно при распространении опухоли за пределы первичного очага. При некоторых опухолях её применение позволяет добиться излечения больных.

Показания к назначению лекарственной терапии разрабатываются с учётом чувствительности опухоли, стадии заболевания и факторов прогноза. При планировании комплексного радикального лечения ле­карственная терапия может использоваться до применения локально­го воздействия (неоадъювантная терапия), после применения локаль­ного воздействия (адъювантная терапия)   или в обоих случаях.

Основные задачи неоадъювантной терапии:

•      раннее начато системного воздействия;

•      уменьшение размеров опухоли;

•    изучение   лекарственного   патоморфоза   (важно   для   определения
чувствительности  опухоли   к  цитостатикам  и оценки   целесообраз­
ности продолжения терапии теми же препаратами).