Лечение онкологических заболеваний

Молекулярные механизмы канцерогенеза и опухолевой прогрессии

Процесс онкогенеза кратко можно описать следующим образом. В результате воздействия физических факторов, химических агентов, эмоционального стресса, гормонов, а также вирусов в клетке проис­ходят изменения, приводящие к перенапряжению окислительно-вос­становительной и других биохимических систем, к нарушению пере-кисного окисления липидов и поверхностной архитектоники. За этим следует дискоординация подачи и приёма местных, регионарных и отдалённых сигналов.

В результате возникших биохимических и структурных нарушений в клетке включаются адаптивные механизмы защиты, приводящие к нор­мализации её жизнедеятельности, либо программа апоптоза. Однако при избыточном действии одного или нескольких мутагенов в результа­те срыва адаптивных механизмов в клетке может происходить наруше­ние нормальных процессов, протекающих в её генетическом аппарате. При повышенном содержании химических канцерогенов и облучении при неполноценной антиоксидантной защите происходят прямые по­ломки в геноме, т.е. точечные мутации, генные делеции и хромосомные перестройки, нарушающие нормальную функцию генов и кодируемых ими белков. В итоге описанные нарушения приводят к ещё большей изоляции клетки, искажению её сигнального и генетического аппара­тов и, как следствие, к появлению трансформированных клеток.

Опухолевая клетка характеризуется комплексом нарушений на генном, хромосомном и геномном уровнях, которые выражаются в разнообразных типах точечных мутаций, хромосомных аберрациях и изменении количества хромосом.

В настоящее время обнаружено более 100 транслокаций, типичных для клеток лейкозов и лимфом, а также десятки транслокаций и делеций для клеток солидных новообразований человека. При этом показано, что опухолевая прогрессия характеризуется уси­лением нарушений в генетическом аппарате клетки и нарастанием гетерогенности клеток по генотипическому признаку. Так, анеуплоидные опухоли являются более агрессивными и имеют повышенную способность к инвазии, неоангиогенезу и метастазированию.

В процесс малигнизации вовлечены 3 основных класса генов: онко­гены, антионкогены и гены, экспрессирующие мишени для онкобел-ков и антионкобелков (гены-эффекторы трансформации). При этом по существующим представлениям понятия «онкоген» и «антионко­ген» отражают не столько суть явления, сколько экспериментальный феномен.

Следствием мутаций различного характера, приводящих к появ­лению опухолевой клетки, является перепрограммирование генома в результате инактивации или торможения нормальных генов и антион­когенов и активации протоонкогенов и онкогенов.

Онкогены через свои белковые продукты запускают, стимулируют и регулируют все процессы жизнедеятельности опухолевой клетки и обеспечивают её автономный рост. В табл. 3-5 приведены функции известных онкобелков. Как видно из приведённых данных, подавля­ющее большинство онкобелков относится к протеиназам (классы 2, 3, 5), фосфорилирующим аминокислотные мишени по тирозиновым, сериновым и треониновым остаткам и играющим наиболее заметную роль в регуляции клеточного деления. Большую роль играют онкобел-ки, участвующие в регуляции пролиферации (класс 4) и транскрипци­онной активности целых групп генетических элементов (класс  7).

Антионкогены изучены в меньшей степени, что обусловлено рядом технических трудностей. Наиболее известные антионкогены — гены RB-J и р53. Ген RB-I кодирует фосфорилированный белок р105, об­ладающий ДНК-связывающими свойствами и участвующий в транс­крипции ряда генов. Принципиальными являются процессы фос-форилирования и дефосфорилирования, поскольку показано, что дефосфорилированная форма р105 препятствует делению клетки. Белокр53 также участвует в торможении клеточного деления. «Дикий» тип гена р53 и ген RB-1 способны вызывать частичную реверсию трансформированного фенотипа. Существуют многочисленные дан­ные о том, что в опухолевых клетках снижена экспрессия антионкоге­нов за счёт их повреждений (делеции, точечные мутации).

В последние годы активно исследуют механизмы, ответствен­ные за выключение в опухолевой клетке программы её гибели. Идентифицированы гены, как ответственные за апоптоз {TRPM-2, SJP), так и ген Bcl-2 (онкоген), обеспечивающий защиту злокачест­венной клетки от апоптоза.

Перепрограммирование генома сопровождается искажением сиг­нального, рецепторного и биохимического аппарата клетки. Это при­водит к созданию условий для неконтролируемого роста, нарушению в программах конечной дифференцировки и смерти клетки, а также к появлению способности к метастазированию и повышению устой­чивости (резистентности) клеток к различным воздействиям. Такая клетка даёт потомство, способное расселяться за пределами базальных мембран.

Формирование первичного и метастатического очагов включает нео-васкуляризацию, инвазию опухолевых клеток в окружающую ткань, миграцию в кровеносные и лимфатические сосуды, циркуляцию в них с последующим прикреплением к эндотелию в органе-мишени, а за­тем выход в ткань с образованием метастатического очага. Ключевыми моментами на этом этапе онкогенеза являются процессы инвазии и неоваскуляризации.

Для осуществления инвазии опухолевая клетка секретирует на сво­ей поверхности и выделяет в межклеточное пространство протеолити-ческие ферменты, способствующие разрушению структур базальных мембран и межклеточного матрикса. Наряду с этим на поверхности опухолевых клеток происходит перераспределение специфических клеточных молекул адгезии: молекулы, направленные на гомологич­ные связи, исчезают, и появляются другие молекулы, способствующие связыванию гетерологичных клеток. Другим фактором, наиболее важ­ным в механизме инвазии, считают изменение подвижности опухоле­вых клеток. Существует мнение, что опухолевая клетка представляет собой   химиомеханическую   машину,   работающую   «по   системе   протяжённого действия». Ряд ростовых факторов, которые выделяются другими клетками по принципу обратной связи, являются хемоаттрактантами для опухолевой клетки. Контроль содержания протеиназ и их ингибиторов, молекул адгезии и хемоаттрактантов осуществляется на уровне генома.

В механизме неоваскуляризации огромную роль отводят переводу опухолевых клеток в ангиогенный фенотип. Он характеризуется повы­шенной секрецией стимуляторов ангиогенеза (факторов роста фибробластов, эндотелиальных клеток и других веществ) с одновременным снижением секреции ингибиторов ангиогенеза. Это сопровождается повышением синтеза и секреции хемотаксических молекул, активи­рующих макрофаги, тучные клетки, фибробласты и эндотелиальные клетки, а также усиленным синтезом протеолитических ферментов, осуществляющих разрушение базальных мембран и способствующих продвижению клеток эндотелия по направлению к опухолевым клет­кам.

В механизмах мигрирования злокачественной клетки в кровенос­ные, лимфатические сосуды и прикрепления к эндотелию в органе-мишени большую роль также отводят протеолитическим ферментам и молекулам адгезии. В процессе циркуляции опухолевые клетки при­обретают защитный потенциал, образуя эмболы, окружённые фибри­ном.

На пути клеток с предтрансформашюнным и трансформированным потенциалом встают системы естественной резистентности и иммун­ной защиты. Существуют 2 основных механизма борьбы с новообра­зованием. Один основан на физическом уничтожении злокачествен­ных клеток клетками организма-хозяина, другой — на блокировании жизненно важных процессов опухолевой клетки.

•   Первый путь — узнавание и уничтожение злокачественных клеток с помощью цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток, а также антигенпрезентирующих, в частности дендритных, клеток. Эти про­цессы протекают при непосредственном участии опухоль-ассоциированных Аг. главных комплексов гистосовместимости I—П типа, многочисленных молекул адгезии и интегринов. Управляют этой операцией и регулируют её всем известные цитокины: фактор не­кроза опухоли, интерфероны, интерлейкины (ИЛ). В свою очередь функция противоопухолевой зашиты находится в прямой зависи­мости от согласованного действия ряда гуморальных и клеточных систем, включая клетки крови, костного мозга, фибробласты, эндо­телиальные клетки. Такая кооперация осуществляется медиаторами-цитокинами и контролируется на уровне центральной нервной системы (ЦНС). Нарушение динамического равновесия в функцио­нировании этих систем может приводить к существенному снижению эффективности противоопухолевой защиты. Эмоциональные стрессы, бактериальные инфекции и другие факторы, приводящие к вторичным иммунодефицитам и ослаблению функций клеток ес­тественной резистентности, предшествуют обнаружению ЗН или его прогрессированию.

•              Альтернативный  механизм  активной  противоопухолевой  защиты
состоит не в физическом уничтожении опухолевой клетки, а в со­
здании условий для блокирования процессов инвазии, неоваскуляризации, мигрирования трансформированных клеток в сосуды и
и выход их в орган-мишень. Этот путь связан с воспроизводством
и секрецией в окружающее пространство биологически активных
соединений — антагонистов факторов прогрессии и метастазирова-
ния. Огромную роль в этом отводят антипротеиназам, антиангио-
генным факторам, антагонистам факторов роста и их рецепторам,
антиадгезивным молекулам и антихемоаттрактантам. В этом про­
цессе активное участие принимают эпителиальные клетки, рези­
дентные макрофаги,  нейтрофилы, фибробласты, эндотелиальные
клетки, тромбоциты, эритроциты и RES-клетки.

Таким образом, перерождение нормальной клетки в опухолевую и дальнейшее противостояние организма ЗН зависят от согласованного функционирования всех гуморальных и клеточных систем организма, а также от сохранения целостности его внутренней среды.

Главенствующая роль в поддержании гомеостаза и формирова­нии устойчивости организма к различным воздействиям принадле­жит антиокислительному звену, которое осуществляет обезврежива­ние и элиминацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Несостоятельность антиоксидантной защиты является пусковым ме­ханизмом нарушения синтеза белка, а также биохимических, сигналь­ных и адгезивных срывов. Эти процессы могут способствовать ускоре­нию роста и метастазирования злокачественных опухолей.

Данные о патогенетических механизмах развития злокачественных новобразований. полученные в последние годы, стали основой для развития нового направления в лечении онкологических больных — биотерапии рака. В настоящий момент в лекарственной терапии опу­холей можно выделить 3 основных направления.

•              Главным   остаётся   поиск   цитостатических   и   цитотоксических
средств, действие которых направлено непосредственно на опухо­
левые клетки, но не имеющих в них точных молекулярных мише­
ней.  Цель такой терапии — ингибирование клеточного деления.
В рамках этого направления проводят изучение механизмов мно­
жественной лекарственной устойчивости и путей их преодоления.

•              Другое направление — биотерапия. Это не только прямое цито-
токсическое воздействие именно на опухолевые клетки, но и на компоненты противоопухолевой системы, а также блокирование различных этапов онкогенеза. Биотерапия включает таргетную те­рапию и иммунотерапию.

В настоящее время к таргетнои терапии относят препараты с антипро-лиферативными, антиинвазивными и антиангиогенными свойствами. По механизму действия они могут бв1ть разделены на блокаторы фак­торов роста, ингибиторы ферментов, способствующих разрушению матрикса и базалышх мембран, антагонисты молекул адгезии и миг­рации, а также факторы, влияющие на ангиогенез. К ним относят как синтетические молекулы, так и моноклональные AT. Чрезвычайно широко изучают цитокинв1-медиаторвг биологических реакций, главной мишенью которых являются клетки противоопу­холевой защиты. К ним относятся интерферон-сх, интерферон-у. ИЛ-1, ИЛ-2 и другие (до 14). а также колониестимулируюшие фак­торы. Практически все перечисленные соединения получены как рекомбинантные препараты. Показано, что колониестимулирую-щие факторы, гемопоэтин, а также ИЛ-1 являются достаточно эф­фективными препаратами для лечения некоторых видов ЗН. в том числе в сочетании с цитостатиками и лучевой терапией. Вопреки ожиданиям системное использование ИЛ-2 как самостоятельного лекарственного противоопухолевого препарата не показало его вы­сокой эффективности. В то же время сочетание ИЛ-2 с традицион­ной химиотерапией, а также интерфероном оказалось эффектив­ным в случаях опухолей, резистентных к лекарственному лечению (меланома. рак почки, рак молочной железы). Наилучшие результа­ты получены при местном введении ИЛ-2, особенно при его внут-рипузырном использовании в случае поверхностного рака мочевого пузыря.

• Третьим направлением является разработка способов снижения токсического действия специфического противоопухолевого ле­чения. Здесь основное место уделяется стимуляции естественной резистентности организма в процессе прогрессирования ЗН и раз­работке средств коррекции выявленных нарушений, а также защите жизненно важных органов и тканей от токсического действия про­тивоопухолевых  препаратов.

Таким образом, на современном этапе происходит интенсивный пересмотр и уточнение концепций канцерогенеза и лекарственной противоопухолевой терапии. Определились мишени дополнительного воздействия, изучено огромное количество препаратов, воздействую­щих на эти мишени. Дальнейшие успехи в развитии этого направ­ления во многом будут зависеть от того, насколько эти препараты окажутся специфичными, каковы будут доступность мишени и воз­можность доставки препарата.

ЛЕЧЕНИЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Тактика лечения зависит от анатомической распространённости опу­холи (стадии), её гистогенеза, степени гистологической злокачественнос­ти (дифферениировки) и биологического статуса больного (фоновые и сопутствующие заболевания). Выбор метода уточняют в процессе диа­гностических исследований: в первую очередь оценивают возможность радикального хирургического лечения, затем показания к лучевой тера­пии, химиотерапии и другим видам противоопухолевых воздействий.

Радикальное лечение — полное удаление первичного очага с надеж­дой на ремиссию (клиническое выздоровление).

Паплиативное лечение — частичное удаление (повреждение) опухо­ли, после которого остается первичный очаг или метастазы. Смысл паллиативных мероприятий заключается в задержке роста опухоли, уменьшении её массы или профилактике фатальных осложнений. После частичной ремиссии (циторедукция) нередко появляются ус­ловия для эффективного воздействия на опухоль другим методом. Многие паллиативные вмешательства производят по неотложным показаниям (лёгочное, маточное или желудочно-кишечное кро­вотечения, кишечная непроходимость), циторедуктивные — для уменьшения объёма опухоли с целью последующей химиотерапии или лучевой терапии.

• Симптоматическое лечение направлено на повышение качества и дли­тельности жизни, ликвидацию осложнений заболевания, как правило, без воздействия на первичный очаг или метастазы (трахеостомия. гас-тростомия, обходные кишечные анастомозы, эвакуацию выпота, об­лучение с целью обезболивания и др.). «Некурабельных больных» не бывает, существуют только неизлечимые стадии опухоли.

Хирургические методы лечения

Участие хирурга необходимо практически на всех этапах диагности­ки, лечения и мониторинга онкологических больных. Хирургическая активность (включая операции на этапе диагностики, комбинированного лечения) в целом по России составляет 72%, причём при раке желудка и меланоме этот показатель превышает 98%, при раке молоч­ной железы и прямой кишки — 95%.