Технология приготовления сиропов детской формы

     В якості розчинників у складі сиропів використовують переважно воду очищену та спирт етиловий. Якщо аналізувати групу муколітиків у формі сиропів, то тільки три препарати у своєму складі містить етанол - це Амброксол білоруського та українського виробництва, а також Бронхобос. Також популярним розчинником для нерозчинних речовин у воді є пропіленгліколь, він входить до складу Амброксолу, Амбробене, Мілістану, Амброксолу плюс та інших [1].

      Загусники – допоміжні речовини, які покращують в'язкість дисперсних систем шляхом згущення, поліпшують і зберігають їх структуру, позитивно впливають на сприйняття смаку та створюють необхідні реологічні властивості.В якості таких речовин використовують : пектин, сорбіт (сорбітол), гліцерин, глюкоза, метилцелюлоза, камедь, полі декстроза та інші. Найпопулярнішими серед них у заводському виробництві є сорбіт та гліцерин, вони входять до більшості виробляємих сиропів у різних країнах світу [20].Наприклад сорбіт входить до складу таких сиропів, як Амбробене, Амброксол, Медокс, Бромгексин-Акри, Мукопронт, Мілістан, Ренсрил експекторант, а гліцерин до Амброксолу – ЗТ, Флюдітек, Бронхобос, Амброксол плюс, а також багато інших [1].

     Група регуляторів рН широко застосовується для стабілізації системи, яка містить речовини у своєму складі, що піддаються гідролізу. Стабілізацію досягають за допомогою таких речовин, як кислота хлористоводнева, кислота лимонна, натрію гідроксид, натрію гідрокарбонат, динатрію едетат та інші буферні системи. Серед перелічених речовин найпоширенішою є кислота лимонна, вона входить до складу Амброксолу, Бромгексину-Акрі, Флегаміну, Брохобосу, Амброксолу плюс, Мілістану та Ренсрілу експеторант [6].

 

 

1.2.1 Консерванти.Характериститка і їх роль в технології.

 

       Консерванти використовується для мікробіологічної стабілізації лікарських засобів з метою подовження їх терміну придатності. Проте консервування не виключає дотримання санітарних правил проведення виробничого процесу, які мають сприяти максимальному зниженню мікробної контамінації продукту, що виробляється. До консервантів висуваються ті самі вимоги що й до інших допоміжних речовин, але увага звертається на те, щоб вони мали широкий спектр антимікробної дії [1].

      Слід наголосити , що останнім часом при виробництві ліків усе частіше використовують не індивідуальні консерванти, а поєднання антимікробних речовин, які мають синергічний ефект і широкий спектр антимікробної дії [29]. До дозволених речовин в медичній практиці для пероральних препаратів належать ніпагін, ніпазол, пропіленгліколь, кислота бензойна, кислота бензойна, кислота оцтова, натрія мета бісульфат та інші. Ніпагін та ніпазол входять до складу лише двох препаратів – це Амброксол та Ренсріл експекторант. Найпоширенішими консервантами є бензойна кислота та її похідні такі, як натрію бензоат, пропілгідроксибензоат, метилгідроксибензоат. Вони входять до складу сиропів як вітчизняного так і і зарубіжного виробництва [4].

       Консерванти як біологічно активні речовини, що володіють широким спектром дії, можуть не тільки придушувати життєдіяльність мікроорганізмів, але й чинити негативний вплив на організм дитини.Консерванти  входять до складу 56 сиропів (47,4 %) [1].

      Найбільш придатною як консервант лікарських препаратів для дітей, особливо молодшого віку, вважається кислота сорбінова. Вона не робить помітно пригнічуючої дії на більшість ферментів дитячого організму.Однак кислота сорбінова входить до складу лише двох сиропів (Аскоріл експекторант і Перитол) [21].

     Як консервантів сиропів також використані: складні ефіри п-гідроксибензойної кислоти (парабени), бензойна кислота і її натрієва сіль.

      Парабени представлені метилгідроксибензоатом (ніпазол) [19]. Вони входять до складу 29 сиропів (22 сиропів містять суміш зазначених парабенів і тільки ніпагін входить до складу ще 7 сиропів). Дані аналізу парабенвмісних сиропів за віком застосування для дітей показують, що 4 з них призначені для дітей першого року життя (Бактрим, Кленбутерол, Бронхобос і Лінкас) і ще 5 сиропів (Зофран, Феррум Лек, Ковуленкс, Мальтофер, і Ереспал) не мають чіткого нижнього вікового обмеження [6].

       Кислота бензойна або її натрієва сіль входять до складу 20 сиропів (5 із них містять кислоту бензойну, до складу ще 15 торгових назв входить натрію бензоат). Аналіз бензоатвмісних сиропів за віком застосування для дітей показав, що дітям до 1 року призначені 3 препарати (Кленбутірол, Пантогам і Санасол), при чому Пантогам дозволений для застосування навіть новонародженим дітям. Ще чотири сиропа (Амброгексал, Бронхікум сироп від кашлю, Лазолван і Халіксол), що містять ціі консерванти, не мають чіткого обмеження по нижній віковій межі [2].

 

1.2.2 Корекція смаку, кольору, запаху у складі для сиропів

 

    До коригентів органолептичних показників сиропів відносяться: коригенти смаку – ароматизатори та підсоложувачі, а також коригенти запаху.

     Такі речовини  як коригенти смаку, запаху, кольору необхідні у лікарських формах, щоб замаскувати неприємний смак, вигляд або запах та надати лікарським засобам більш приємних якісних характеристик та зменшити дискомфорт при їхньому застосуванні [26]. До цієї групи належать різноманітні фруктові ароматизатори, красителі, підсоложувачі та інші речовини дозволені у використанні у медичній практиці. Найпоширенішими є ванілін, фруктоза, глюкоза, цукор, сахарин, сорбіт, ментол, ксиліт, мед очищений, сахароза, карамель- це так звана група підсоложувачів [1].

     Барвники можуть викликати у дітей молодшого віку несприятливі алергічні та інші побічні реакції. Існують дані, що 13 різних  барвників входять до складу 14 сиропів (11,9 %). Встановлено, що тільки один з них (Перитол) призначений дітям у віці до 1 року. Цей сироп містить синтетичний барвник Аріавіт жовтий [1].

   Ароматизатори, речовини які поліпшують запах у лікарських препаратах вони поділяються на натуральні, ідентичні натуральним та штучні. Натуральні містять тільки натуральні ароматичні компоненти, наприклад харчові ароматичні есенції (водно-спиртові витяжки або дистиляти з рослинної сировини), або олії (лимонна, апельсинова та ін.) [22]. Крім натуральних, широко використовуються ідентичні натуральним – складні композиції хімічних сполук, отримані синтетично чи виділені хімічним методом з натуральної сировини, наприклад, цитраль і цитронелаль із запахом цитрусових, цитронелілацетат і лінелілацетат із запахом бергамоту, бензальдегід із запахом мигдалю тощо [18]. Штучні являють собою сполуки лосі не ідентифіковані за складом, що містяться у сировині тваринного або рослинного походження. Вони мають у своєму складі мінімум один компонент; можуть містити також натуральні та ідентичні натуральним компоненти [4].

       Так як більшість лікарських речовин мають гіркий, кислий, солоний і інші малоприємні смаки, в сиропах використовуються різні підсоложувачі.Серед останніх розрізняють сахарозу та її замінники. У сиропи вводять такі замінники сахарози: моносахариди (глюкоза, фруктоза, галактоза), дисахариди (мальтоза, меляса), поліоли (сорбіт, ксиліт, маніт), а також натуральні замінники (мед) і штучні підсолоджувачі [8]. На основі цукрового сиропу приготовано 53 лікарських сиропа (44,9 % від загального числа сиропів зареєстрованих у Державному реєстрі). 26 сиропів містять сорбіт, 6 – глюкозу, 3- мальтозу, по 1 – патоку, сироп цукрових буряків, мед і маніт.   Введення штучних підслолоджувачів суперечить основним вимогам (нешкідливість і натуральність), які висуаються до допоміжних речовин, що входять до складу педіатричних лікарських форм [17]. Літературні дані про нешкідливість штучних підсолоджувачів досить суперечливі. Ступінь їх солодкості в десятки раз перевищує сахарозу, проте можливий прояв їх канцерогенних і мутагенних властивостей, а також алергічних реакцій [1].

       Встановлено, що з 11 сиропів, які містять сахарин або натрію сахаринат, дітям першого року життя призначений тільки Бронобос, проте погано те, що його рекомендують дітям від 1 місяця. А два сахаринвміщуючих препарати  (Амбробене і Конвулекс) не мають нижнього вікового обмеження.

       Аспартам входить до складу 3-х сиропів, один з них (Пантогам) призначений для новонароджених, інший – Зофран- дітям без обмеження за віком [6]. Натрію цикломат входить до складу 3-х сиропів (Амброгексал, Конвулекс і Халіксол), які не мають нижнього вікового обмеження.

        Як коригентів запаху сиропів використовуються, в основному, ефірні олії (апельсинове, евкаліптове, м'яти перцевої або гвоздичка). Вони містяться в 4-х сиропах (3,4 %). З них два сиропу призначені дітям до 1 року (Лінкас і Сяну- Сол) і два соропа (Бронхікум сироп від кашлю, Доктор Тасс сироп з подорожником) не мають нижнього обмеження за віком застосування дітям [3].

       Таким чином, коригувальні допоміжні речовини поліпшують смакові властивості фармацевтичного препарату, що, у свою чергу, підвищує ефективність фармакотерапевтичної дії, покращує сприйняття ліків пацієнтами, робить їх більше привабливими для використання.

 

 

 

 

 

1.2.3 Фізико- хімічні властивості сорозчинників, які використовуються для отримання сиропів (сорбіт, пропіленгліколь, гліцерин)

Пропіленгліколь :

1,2-ропіленгліколь - прозора, в'язка рідина. Її щільність нижче, ніж у етиленгліколю та гліцерину, але вище, ніж у етанолу. В'язкість пропіленгліколю вище, ніж у етиленгліколю і одноатомних спиртів, особливо при низьких температурах. У табл. 1 представлені основні фізико-хімічні властивості чистого 1,2-пропіленгліколю. ІЧ-спектр і мас-спектр 1,2-пропіленгліколю представлені на сайті NIST.

 
    Розчинність  
        Пропіленгліколь є хорошим розчинником для різного класу сполук (див. табл.2). З ним повністю змішується більшість низькомолекулярних органічних сполук, що містять кисень і азот: 
      -  одноатомні спирти (метиловий, етиловий, ізопропіловий, н-бутиловий, н-аміловий, фенілетиловий і пр.); 
     -  етилен-і пропіленгліколь і їх ефіри; 
     -  кислоти (оцтова, діетілуксусная, валеріанова, оленів тощо) ; 
     - альдегіди (анісовий, бензойної, гірчичний, саліциловий, фурфурол, цитраль) і кетони (ацетон, α-ионон, метілізопропіл-і метилізобутилкетону); 
     -  складні ефіри (етил-, етілхлор-, н-бутил-, аміл-і ізоамілацетат, три-н-бутілфосфат, н-бутил-лактон і пр.) ; 
     -   аміни та інші азотовмісні сполуки (етанол-і Діетаноламін, діізопропіламін, ди-н-бутіламін, ди-н-аміламін, α-метілбензіламін, α—метилнзілдіметіламін, 2-фенілетиламін, діетілентріамін, триетилентетрамін, піридин, диметилформамід, н-амілціанід.

 

Хімічні властивості пропіленгліколю 
        Пропіленгліколь відомий у вигляді двох ізомерів: 1,2-пропіленгліколь і 1,3-пропіленгліколь. 1,3-Пропіленгліколь більш реакционноспособен, ніж 1,2-пропіленгліколь, і схильний до полімеризації. 
       Внаслідок наявності асиметричного атома вуглецю є два оптичних ізомеру: один, що обертає площину поляризації світла вліво, (-)-форма і інший - вправо, (+)-форма. Пропіленгліколь, що отримується в промисловості гідратацією окису пропілену, являє собою рацемічну суміш обох оптичних ізомерів (рацемат). Оптичні ізомери пропіленгліколю можуть бути отримані з ліво-і правовращающей окису пропілену. Крім того, лівообертаюча отримують при відновленні левовращающего ефіру молочної кислоти, а правообертальні - при гідруванні над нікелем левовращающего 3-йод-1,2-пропіленгліколю. 
     Оптичні ізомери пропіленгліколю можна також отримати з рацемату при фракціонуванні циклічних кеталей пропіленгліколю і 1-Ментона і наступному кислотному гідролізі індивідуальних кеталей [13]. Запропоновано спосіб виділення (-) - і (+)-пропіленгліколь з розчину рацемату в органічному розчиннику (н-пропанол, втор-бутанолу, ацетоні і його суміші з етиловим ефіром або етил-ацетатом та ін) шляхом «затравки» кристалічним пропіленгліколь розчину , охолодженого до температури нижче-29°C. 
       За хімічним властивостям 1,2-пропіленгліколь - типовий гліколь. З лужними металами і лугами утворюють гликолятов, з карбоновими кислотами і ангідридами - одно-і двозаміщений складні ефіри; етерифікація 1,2-пропіленгліколю і моноефіров призводить до діефіров. При дегідратації в присутності кислот або лугів 1,2-пропіленгліколь утворює суміш диметил-1 ,4-діоксанів, в присутності Н3РО4 при 250 ° C-пропіоновий альдегід, в присутності АlРО4 - алліловий спирт (2-пропіл-1-ол) CH2 = CH-CH2-OH і ацетон. При каталітичному дегідруванні 1,2-пропіленгліколю дає ацетол СН3-СО-СН2-ОН або пропіоновий альдегід, пропионовую кислоту, метилгліоксалю та ін У процесі окислення 1,2-пропіленгліколю продуктами реакції є ацетон, пропіоновий альдегід, молочна кислота, формальдегід, ацетальдегід та ін.

  Сорбіт

      Шестиатомний спирт етное кристалічна речовина, легко розчинна. у воді, що володіє солодким смаком. Сорбіт є шестиатомний спирт; за фізичними властивостями він є Він розчинний у воді (235 г - в 100 г води при 25 ° С), слаборастворім в метанолі, етанолі і оцтової кислоти; кристалізується з 0,5 або 1 молекулою води. Температура плавлення безводного сорбіту 112 ° С.

 

Гліцерин

     Гліцерин містить не менше 98,0% і не більше 101,0% пропан-1,2,3-тріолу,у перерахунку на безводну речовину.

        Він являє собою безбарвну сироподібну прозору гігроскопічну рідину солодкого смаку нейтральної реакції. Розчиняється у воді, спирті і в суміші ефіру зі спиртом, але не розчиняється в ефірі, хлороформі та жирних оліях. У гліцерині легко розчиняється: кислота борна, натрію тетраборат, хлоралгідрат, натрію гідрокарбонат, танін, протаргол, калію йодид, кристалічний фенол, цинку рокарбонат, танін, протаргол, калію йодид, кристалічний фенол, цинку сульфат, анестезин, атропіну сульфат та ін.        Гліцеринові розчини легко змиваються водою і мають меншу адсорбцію розчинених речовин. Кипить гліцерин при 290? С з розкладом. Через високу гігроскопічність зберігають гліцерин у добре закупорених ємкостях.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.3 Дослідження  фармако- технологічних і мікробіологічнихвластивостей  сиропів

 

      Причиною мікробної контамінації у більшості досліджуваних препаратів є сировину природного походження, наприклад тальк, пепсин, і др.Менш забруднені мікроорганізмами синтетичні речовини, хоча серед них зустрічаються и високо контаміновані. Вміст мікроорганізмів в сировині залежить значною мірою від його походження, способу і умов виробництва, особливо якщо при цьому мало місце контакту з повітрям і водою.

       Мікроорганізми можуть бути причиною появи осаду, муті, плівки, газоутворення в рідких препаратах. Зміни кольору в результаті окислення або пігментного образования.Мікроорганізми можуть викликати зміни консистенції речовини, наприклад розрідження, змінити смакові властивості,викликати характерний запах.Мікроорганізми можуть інактивувати біологічно активні речовини, руйнувати консерванти, дезенфікувати речовини, а також фармакологічно активні субстанції. Наприклад, Corinebacterium Pseudomonas руйнують атропін Asinetobacter lefolfi апірин і може перетворювати героїн в морфін, Corinbacterium hofmani метаболізує анальгетики, аспірин, фенацетин, парацетамол. Особливо інтенсивно впливають на зміну кислотності середовища  дріжджоподібні і плісняві гриби, що в свою чергу сприяє руйнуванню глікозидів, алкалоїдів, вітамінів у лікарських формах. Інтесивність руйнування допоміжних речовин, сировини і лікарських препаратів залежить від рівня їх контамінації, вологості, температури навколишнього середовища. У рідких лікарських засобах умови для росту і розмноження мікроорганізмів більш сприятливі.