Наркотичні анальгетики

         Введення морфіну відбивається на стані ендокринної системи. Він підвищує виділення вазопресину в надзоровому ядрі гіпоталамуса, що призводить до зниження діурезу. Пригнічується виділення кортикотропіну та гонадотропінів передньої частки гіпофіза. Знижується вміст у плазмі крові та мозку 17-гідрокортикостероїдів, але чутливість органів до дії цих гормонів не порушується. Морфіну властива універсальна антистресова дія. Під впливом морфіну на структури стовбура мозку виникає центральна гіперглікемія.

         Морфін сповільнює дихання після короткочасної фази тахіпное. Підвищення його концентрації в організмі призводить до різкого зниження загального об'єму вентиляції, виникнення періодичного дихання і апное. Причина пригнічення дихання пов'язана зі зниженням чутливості інспіраторних невронів до вуглекислоти та аферентних подразнень через вплив на ц-рецептори. Морфін впливає на різні структури стовбура головного мозку. Його дія на ростральну поверхню моста викликає вибіркове пригнічення частоти дихання, на вентральну поверхню довгастого мозку — збільшення частоти дихання при зменшенні дихального об'єму. Клінічний ефект складається з цих двох аспектів дії. Певне значення має вольовий контроль дихання: зберігається належний рівень дихання під впливом сторонньої команди, але без контролю настає апное. Тривалість пригнічення дихання після введення морфіну більша, ніж анальгезуючої дії.

          Здатність опіатів сповільнювати дихання можна використовувати у випадках задишки.

          Морфін і його аналоги пригнічують кашльовий центр довгастого мозку, тому його призначають у деяких екстремальних ситуаціях (під час легеневої кровотечі, при травмах грудної клітки).

           Після введення морфіну та його похід них, особливо внутрішньовенного, розвивається артеріальна гіпотензія, що пов'язана із звільненням гістаміну і зниженням тонусу симпатичної нервової системи. Певне значення має брадикардія, я наслідок збудження блукаючого нерва, ядро якого містить велику кількість ошатних рецепторів. Проте морфін і його похідні не порушують функції міокарда, дещо покращують вінцевий кровообіг, що зумовлює широке застосування їх у кардіальній хірургії.

          Морфін викликає розширення судин головного мозку, внаслідок чого підвищується тиск цереброспінальної рідини. Тому застосування морфіну при травмах голови не рекомендують.

          Дія морфіну на парасимпатичний відділ автономної частини нервової системи виявляється збудженням окорухового нерва і звуженням зіниць. Це явище зникає при декортикації тварин в експерименті.

          Морфін пригнічує функцію травного каналу. Викликає запор внаслідок уповільнення перистальтики і підвищення тонусу сфінктерів: воротаря, ілеоцекального, відхідника. Одночасно посилюються маятникоподібні скорочення кишок. Знижується секреція жовчі та соку підшлункової залози. Можливий спазм стискача загальної жовчної протоки (сфінктера Одді), що призводить до дискінезії жовчних шляхів і печінкової кольки. Внаслідок цього призначення морфіну для усунення болю під час нападу жовчнокам'яної хвороби протипоказано, або його слід поєднувати із введенням атропіну сульфату.

           Механізм дії морфіну на систему травлення пов'язаний із впливом на -рецептори, велика кількість яких розташована у травному каналі. Певне значення має і взаємодія з д-рецепторами гіпоталамуса.

           Морфін підвищує тонус м'яза — стискача сечового міхура, що призводить до утрудненого сечовипускання та необхідності катетеризації його, особливо у випадках передозування анальгетика.

Вплив морфіну на акт блювання неоднозначний. У деяких випадках він викликає нудоту і блювання внаслідок активізації хеморецепторів тригерної зони дна четвертого шлуночка і збудження присінково-завиткового органа. Ліжковий режим значно зменшує наявність цих ускладнень. Проте безпосередня дія опіоїдів на блювотний центр має гальмівний ефект, при певній концентрації морфіну цей вплив переважає подразнення хеморецепторів тригерної зони. Блювотний рефлекс слабшає після повторного введення морфіну. У випадках введення великих доз, як, наприклад, у кардіальній хірургії, цей симптомокомплекс трапляється дуже рідко.

        Етилморфіну гідрохлорид (діонін) за фармакологічними властивостями нагадує кодеїн. Він має незначну болезаспокійливу дію, ейфорію в терапевтичних дозах не викликає. Призначають як протикашльовий засіб. Розчини застосовують в офтальмології при іридоцикліті: підсилює судинну реакцію і сприяє розсмоктуванню сполучної тканини рогівки ока.

Серед похідних фенілпіперидину найбільшої уваги заслуговують промедол (меперидин) і фентаніл.

       Промедол є аналогом меперидину. Анальгезуюча активність його у 5-6 разів менша, ніж морфіну. Пригнічує дихальний центр. Толерантність і залежність розвиваються повільніше, ніж у морфіну. Має значну спазмолітичну дію. Мало токсичний для дітей раннього віку, безпечний для вагітних жінок, оскільки майже не проникає крізь плацентарний бар'єр. Позитивна властивість промедолу — досить висока анальгетична ефективність на початкових стадіях онтогенетичного розвитку, що, можливо, зумовлено дією на підкіркові структури.

         Фентаніл є анальгетиком короткочасної дії. Ефект починається через 2-3 хв після внутрішньовенного введення і триває 30-40 хв. За силою анальгетичної дії у 100 разів перевершує морфін. Викликає значне пригнічення дихання, іноді навіть апное. Може спричинити спазм бронхіальної мускулатури, ригідність м'язів грудної клітки і кінцівок, синусну брадикардію.

          Призначається для невролептанальгезії у поєднанні з дроперидолом, а також для премедикації, при інфаркті міокарда, травмах.

          Раціонально вводити фентаніл під контролем антагоніста (налоксону, налорфі-ну), що усуває побічні ефекти анальгетика. Застосовують також похідні фентанілу: альфентаніл, суфентаніл, лорфентаніл. (Останній має більш тривалу дію).

         Антагоністи морфіну та його аналогів — налоксон (наркан), налтрексон — повністю усувають побічну дію анальгетиків, є ефективними антитоксичними речовинами (антидотами).

          Значний інтерес викликає група синергоантагоністів, часткових антагоністів морфіну, що застосовують у медичній практиці.

        Налорфіну гідрохлорид має переважну антагоністичну дію, проте він також здатний підвищувати поріг больового відчуття. Негативною властивістю його є психотоміметична дія — здатність викликати психічні розлади, навіть галюцинації, що обмежує застосування препарату для анальгезії.

        До синергоантагоністів належать також такі перспективні лікарські засоби, як пентазоцин, бупренорфін, налбуфін, бутор-фанол.

        Пентазоцин — похідна сполука бензоморфану. Діє переважно на к-рецептори. За анальгетичною дією у 3-6 разів поступається перед морфіном, викликає аналогічне за силою пригнічення дихання. Має здатність підвищувати артеріальний тиск внаслідок підвищення тонусу симпатичної нервової системи. Викликає тахікардію, погіршує вінцевий кровообіг. Перевагою пентазоцину є слабке проникнення крізь плаценту, що дає змогу застосовувати його в акушерській практиці. Сприятливо діє на організм дитини; поєднує досить ефективну анальгезію з незначною токсичністю.

        Бупренорфін (норфін) має високий афінітет до ц- та к-опіатних рецепторів. Наявність бутильного радикалу в положенні С-7 надає йому схожості з енкефалінами. Має досить тривалу болезаспокійливу дію. Сила анальгетичної дії наближається до фентанілу. Пригнічує дихання, викликає іноді нудоту, блювання, сонливість.

         Буторфанол (стадол). Належить до групи агоністів-антагоністів. Стимулює к- і блокує ц-рецептори. За інтенсивністю і тривалістю анальгетичної дії подібний до морфіну, але меншою мірою пригнічує дихання, має менший наркогенний потенціал.

        Трамадол (трамал) — похідна фенантрену. За анальгетичним ефектом у 5-10 разів слабший за морфін, анальгезія настає швидко і триває близько 9 год. У терапевтичній дозі не пригнічує дихання, не має негативного впливу на кровообіг. Як побічна дія може бути нудота, блювання, пригнічення дихання.

Вибір оптимального для кожної особи засобу визначається його фармакодинамікою, фармакокінетикою, а також обов'язковим урахуванням особливостей організму.

        Кодеїн та етилморфіну гідрохлорид призначають як протикашльові засоби. Якщо кашель супроводжується кровотечею і становить загрозу для життя, показаний морфін, що має сильний гальмівний вплив на кашльовий центр.

Наркотичні анальгетики- похідні фенантренізохіноліну

Алкалоїди - похідні фенантренізохіноліну

        Містяться в опії - висушеному молочному соку, що виділяється з надрізів головок снодійного маку. Суміш гідрохлоридів алкалоїдів опію застосовується під назвою Отпоропит.

        Основний алкалоїд опію - морфін (від 3 до 20 %) - є похідним морфінану:

У молекулі морфіну 5 асиметричних атомів вуглецю.

Висока реакційна здатність оксигруп, окисного містка, ненасиченого зв'язку в молекулі морфіну дозволяє отримати велику кількість його напівсинтетичних похідних:

1. Morphini hydrochloridum (Морфіну гідрохлорид, син. Duromorph, Meconium, Morphine hydrochloride, Morphinum та ін.).

Морфін міститься в опії у кількості 3-20 %. В обмолоченій соломі маку та в мако­вих головках знаходиться приблизно 0.5 % морфіну.

Для добування морфіну осад, одержаний змішуванням водного екстракту опію зі спиртовим розчином аміаку, переробляють за такою схемою:

Виділення морфіну полягає в тому, що він, як слабка основа (містить ОН-групу фенольного характеру), виділяється аміаком (в етанолі розчинний у співвідношенні 1:256), проте, на відміну від слабшої основи - наркотину, утворює водорозчинний ацетат. По­вний синтез морфіну проведений тільки в 1952 р. Гейтсом і співпр.

Морфіну гідрохлорид - білі шовковисті кристали або білий кристалічний порошок, розчинний у 25 ч. холодної і 1 ч. киплячої води, 42 ч. етанолу, в хлороформі; в ефірі не розчиняється. Водні розчини можна стерилізувати при 100°С. [oc]D - від -97° до -99° (2 % водний розчин).

Реакції ідентифікації:

1)  при додаванні до розчину морфіну гідрохлориду нітратної кислоти і AgNO3 утворюється білий осад хлориду срібла (наявність хлорид-іонів);

2)  наявність фенольної групи виявляють за реакцією з розчином заліза (III) хлориду - утворюється синє забарвлення;

3)  при додаванні розчину лугу до розчину морфіну гідрохлориду випадає білий осад морфін-основи, який розчиняється у надлишку реактиву (фенольна група);

4)  завдяки наявності ОН-групи фенольного характеру морфін легко конденсується  зі сполуками діазонію, утворюючи азобарвник:

5) морфін, аналогічно як інші феноли, легко оксидується. Так, при взаємодії з НЮ3 він виділяє вільний йод. Лужні розчини морфіну дуже легко оксидуються з утворенням оксидиморфіну (дегідроморфіну, оксиморфіну, псевдоморфіну):

6) при додаванні до водного розчину морфіну гідрохлориду K3[Fe(CN)6] та FeCl3, утворюється синій осад або синє забарвлення, зумовлене утворенням берлінської блакиті. Реакція полягає в тому, що гексаціаноферат (III) калію оксидує морфін до оксиди-морфіну, а сам відновлюється до гексаціаноферату (II) калію, який утворює з заліза (III) хлоридом берлінську блакить:

7) реакція Пеллагрі полягає у нагріванні морфіну гідрохлориду з сумішшю хлоридної і концентрованої сульфатної кислот до повного усунення НСI. Залишок розчиняють у воді, нейтралізують карбонатом натрію і додають до утвореного розчину 1-3 краплі розчину йоду в етанолі. Якщо утворений зелений розчин збовтати з ефіром, то ефір забарвиться у червоний колір, а водний розчин залишиться зеленим. Ця реакція поля­гає у відщепленні від молекули морфіну (при нагріванні з концентрованими мінеральними кислотами) молекули води і утворенні апоморфіну, який дає згадані кольорові реакції:

Кількісне визначення морфіну гідрохлориду полягає у титруванні його наважки в безводному середовищі 0.1 М розчином НС1О4.

Морфін є основним представником наркотичних анальгетиків. Він має сильну зне­болювальну дію. Виявляє протишокову дію при травмах, а в більших дозах виявляє снодійний ефект. Викликає також виразну ейфорію, а при дальшому застосуванні швидко розвивається хвороблива пристрасть (морфінізм). Сильну знеболювальну дію морфіну не завжди можна використати з огляду на наркоманію і пригнічення дихання.

Застосовують морфін як знеболювальний засіб при підготовці до операцій і після операцій, при травмах, злоякісних захворюваннях, інфаркті міокарда, іноді при сильно­му кашлі, сильній задусі, викликаній гострою серцевою недостатністю. Не застосову­ють для знеболювання пологів.

Приймають всередину по 10-20 мг у порошках або краплях, вводять підшкірно по 1 мл 1 % розчину.

Не вводять при загальному сильному виснаженні, недостатності дихального цент­ру, обережність необхідна при введенні людям старшого віку в зв'язку із сповільнени­ми обміном і виведенням морфіну з організму.