Наркотичні анальгетики

Наркотичні анальгетики.

      Анальгетики (грец. an — заперечення, відсутність ознаки і algos — біль) — це лікарські засоби, що зменшують або повністю усувають відчуття болю. Інші форми чутливості, а також свідомість зберігаються.

      Біль є суб'єктивним переживанням, що виникає під час руйнівних, шкідливих подразнень. Він є біологічно важливим захисним механізмом, сигналом небезпеки, що сприяє збереженню організму. Проте біль надзвичайної сили, або хронічний, стає патогенним чинником, що порушує функції різних систем організму. Тому усунення болю має важливе біологічне і медичне значення.

       Механізм формування болю складається із взаємодії двох протилежних систем: власне больової (ноцицептивної) та системи протиболю (антиноцицептивної).

       Первинні шляхи формування больового відчуття реалізуються під час подразнення периферичних нервових закінчень, чутливих до хімічних речовин — больових рецепторів (ноцицепторів), які є хеморецепторами. Такі речовини виникають при ушкодженні тканин; до них належать брадикінін, гістамін, серотонін, простагландини та речовина Р (поліпептид, що складається з 11 амінокислот). Подразнення больових рецепторів, розташованих у шкірі, слизових оболонках, викликає первинний, поверхневий епікритичний біль, короткочасний і гострий. Подразнення больових рецепторів, розтаиюваних у м'язах, суглобах, окісті, формують глибинний біль, що відрізняється за тривалістю і здатністю до поширення в інші зони. Нарешті, подразнення больових рецепторів внутрішніх органів — очеревини, плеври, ендотелію судин, оболонок мозку — супроводжується виникненням вісцерального протопатичного болю, дифузного, що поєднується з тяжкими вегетативними проявами. Збудження від рецепторів поширюється нервовими мієлінізованими волокнами групи А (поверхневий біль) і немієлінізованими — С (глибинний біль). У спинному мозку воно надходить до невронів бічної проміжної речовини і задніх рогів, а потім у складі спинномозково-таламічного шляху протилежного боку досягає таламуса, де формується відчуття болю. Філогенетично молода система, яка пов'язана з бічними центрами, відповідає за відчуття гострого поверхневого болю, а присередня (архаїчна) — за формування глибинного болю.

       Біль великої сили супроводжується збудженням сітчастого утвору (через сітчасто-спинномозковий шлях або при поширенні імпульсів від центрів таламуса). Остаточне формування больової реакції здійснюється у вищих центрах кори великого мозку. Внесок лімбічиої системи становить властиве для болю негативне емоційне забарвлення.

        Система власне болю тісно пов'язана та урівноважена з системою протиболю. Потрібно розрізняти як невронні, так і гуморальні чинники системи протиболю.

         До невроиних чинників належать структури нервової системи — центральна речовина середнього мозку, ядра шва, гігантоклітинне ядро сітчастого утвору, соматосенсорна зона кори великого мозку. Під час подразнення цих структур спостерігається болезаспокійливий ефект.

         Гуморальними чинниками є кілька поліпептидів, що були виділені з мозку (вперше знайдені в 1975 p. J. Hughes та співавт. і одночасно Н. Teschemacher та співавт.). До них належать пентапептиди: мет-і лейенкефаліни (залежно від вмісту метіоніну або лейцину), м-ендорфін (складається з 31 амінокислоти з метенкефаліном наприкінці вуглецевого ланцюжка), динор-фін (складається з 17 амінокислот). Прекурсорами цих поліпептидів є проенкефалін А (містить 6 копій метенкефаліну і одну — лейенкефаліну), продинорфін (містить лейенкефалін, динорфін та їх малі фрагменти), пропіомелаиокортин (містить Р-ендорфін та метенкефалін). Невропептиди, дія яких нагадує фармакодинаміку морфіну, отримали назву морфіноподібних. Це ендогенні ліганди опіатних рецепторів, відкритих у 1973 p. S. Н. Snyder. Установлено кілька типів і підтипів опіатних рецепторів, що відповідають за виявлення різних процесів в організмі.

        Найзначнішу роль у реалізації болезаспокійливого ефекту відіграють х.-рецептори. Підтип «ц» , містить високоафінні рецептори, що забезпечують анальгезію, и2 -пов'язані з пригніченням дихання, впливом на травний канал, формуванням фізичної залежності. Активізація ц-рецепторів регулюється енкефалінами. г-Рецептори реагують переважно з Р-ендорфінами, Ь-рецептори пов'язані також з виникненням анальгезії. Агоністом їх є лейенкефалін. к-Рецептори мають відношення І до формування анальгезії як на сегментарному, так і на супраспінальному рівні, а І також до заспокоєння, міозу, фізичної залежності. Агоністом їх — кетоциклозацин.

Збудження а-рецепторів викликає дисфорію, галюцинації, тахікардію. Залежно І від участі різних рецепторів у процесі формування больових імпульсів визнанається різний рівень захисної больової реакції чи анальгезії.

Усі анальгетики можна поділити на дві великі групи: наркотичні та ненаркотичні. В основу класифікації покладено принцип наявності високого наркогенного потенціалу, що виявляється у виникненні І наркоманії, здатності за надмірної дози викликати наркоз.

       Наркотичні анальгетики - це лікарські засоби природного (рослинного і тваринного), напівсинтетичного і синтетичного походження, що мають значний болезаспокійливий ефект з переважним впливом на ЦНС, а також здатність викликати психічну і фізичну залежність (наркоманію).

        Класифікація засобів цієї групи визначається характером їхньої дії. Вони поділяються на агоністи, тобто болезаспокійливі засоби, їх антагоністи і синергоантагоністи (часткові антагоністи), їх також можна систематизувати залежно від джерел отримання: рослинні, тваринні, синтетичні.

Класифікація наркотичних анальгетиків

Агоністи

      1. Рослинного походження:

а) галенові препарати (порошок та екстрактопію);

б) неогаленові препарати (омнопон);

в) алкалоїди (морфіну гідрохлорид, кодеїну фосфат).

      2. Тваринного походження (похідні еикефалінів, ендорфінів).

      3. Синтетичні і напівсинтетичні (етилморфіну гідрохлорид, меперидин, промедол, фентаніл, трамадол, піритрамід).

Синергоантагоністи

(пентазоцину гідрохлорид і лактат, иалорфіну гідрохлорид, бупренорфін, буторфанол).

Антагоністи

(налоксон, налтрексон).

       Примітка. Налорфін поєднує властивості як агоніста наркотичних анальгетиків (усунення болю), так і антагоніста (підвищення артеріального тиску, стимуляція дихання тощо).

        За хімічною структурою наркотичні анальгетики можна розподілити на похідні фенантрену (морфін, кодеїн, омнопон); фенілпіперидипу (промедол, фентаніл); морфіну (налоксон); бензоморфану (пентазоцин).

        Еталоном групи наркотичних анальгетиків є морфін. Його отримують з опію. Тому препарати цієї групи мають також назву опіатів (що містяться в опію) і опіоїдів (їх синтетичних аналогів). Наркотичні анальгетики іноді називають морфіноподібними засобами.

         Опій (грец. opos — сік) — це молочний сік з недостиглих коробочок снодійного маку (Papaver somnilerum), висушений на повітрі. Опій може вміщувати до 10-20 % морфіну. Деяка кількість його міститься у маковій соломці і, можливо, в інших видах маку.

         Опій є одним із найстародавніших лікарських засобів. Про його застосування знайдено записи у єгиптян і шумерів (4000-5000 років тому). Про цей засіб розповідають Гіппократ, Авіценна.

          Опій є складною сумішшю мінеральних і органічних речовин: алкалоїдів, білків, слизу, пектинів, кислот, каучуку, барвників. Головними сполуками опію є алкалоїди. Це дугоподібні речовини, що містять азот і можуть утворювати солі з кислотами. З опію отримано понад 20 алкалоїдів. Алкалоїди (основи) — це неполярні сполуки, не розчинні у воді; їхні солі набувають полярних властивостей: розчиняються у воді і використовуються у рідкій лікарській формі.

         Новогаленовий препарат опію (очищений від баластних речовин) — омнопон. До його складу входять усі алкалоїди опію у вигляді хлоридів. Його ефект, як і опію, зумовлений вмістом морфіну (близько 50 %).

         Усі алкалоїди опію за своєю хімічною будовою поділяються на дві групи: похідні піперидинфенантрену (морфін, кодеїн, тебаїн) і бензилізохіиоліну (папаверин, наркотин, носкапін тощо).

         Похідні фенантрену мають чітку невротропну дію, викликають зменшення відчуття болю, а також зумовлюють наркоманію. Алкалоїдам другої групи властива спазмолітична активність, здатність усувати спазм гладких м'язів кишок, бронхів, судин, внаслідок цього їх застосовують при захворюваннях травної системи, дихальної і системи кровообігу.

         Представником алкалоїдів фенантренового ряду є морфін — класичний наркотичний анальгетик.

         Уперше морфін було виділено в 1803 р. з опію німецьким фармацевтом Сертюрнером, який встановив снодійний ефект препарату і дав йому назву за ім'ям бога сну Морфея.

         Синтез морфіну було здійснено тільки в 1952 p., але цей метод не мав поширення внаслідок складності і низької економічності.

          За хімічною будовою морфін складається з кількох груп. Четвертинний атом вуглецю пов'язаний з фенільною групою і з'єднаний з азотом ланцюжком з двох атомів вуглецю. Одна група біля атома азоту є невеликим алкільним радикалом. Певний вплив на дію морфіну має фенольний гідроксил, що міститься у негідрованому кільці фенантренового ядра. Заміна його метокси- (кодеїн) або етокси-групою (етилморфін) спричинюється до ослаблення анальгезуючої дії.

     ФАРМАКОКІНЕТИКА. Швидкість та інтенсивність дії морфіну залежать від шляху введення. Введення всередину викликає недостатню анальгезію у зв'язку з низькою біодоступністю, підшкірно — ефект настає через 15-20 хв і триває протягом 4-5 год, внутрішньовенно — ефект настає відразу, але тривалість його зменшується до 1,5-2 год. У крові морфін частково зв'язується з білками плазми, порогова концентрація його становить ЗО нг/мл. Нагромаджується у різних органах (легені, нирки, печінка, селезінка), лише незначна частина (0,01 %) надходить" до головного мозку, що пов'язано з низькою його ліпідофільністю.

       БІОТРАНСФОРМАЦІЯ відбувається в печінці до утворення глюкуронідів і деметилювання. Головний шлях елімінації -через нирки. Протягом першої доби виділяється 90 % препарату, решта — через 48 год; 7-10 % початкової дози виділяється з жовчю і потім з калом. Невелика кількість морфіну виділяється потовими і молочними залозами, тому його не слід призначати жінкам у період лактації. Дуже важливо пам'ятати про здатність морфіну виділятися залозами шлунка із крові. Тому при отруєнні морфіном слід промивати шлунок незалежно від шляху, і часу надходження отрути.

        ФАРМАКОДИНАМІКА морфіну залежить від біологічного виду і функціонального стану організму. Відомі особливості впливу морфіну на тварин різних видів. Так, людина, мавпа, собака, кріль, щур після введення препарату заспокоюються і засинають; кіт, корова, вівця, коза, кінь, свиня, а також деякі великі хижаки (лев, ведмідь, тигр), навпаки, різко збуджуються.

          Морфіну властивий складний симптомокомплекс ефектів, а саме: анальгезія, пригнічення дихання, ослаблення перистальтики травного каналу (обстипація), кардіоваскулярні порушення (при підвищенні дози).

        Після прийому морфіну підвищується настрій, з'являється відчуття комфорту, спокою, відсутності неприємних ефектів -болю, негативних емоцій, втоми (ейфорія). Зникає негативне емоційне забарвлення больового сигналу.

       Механізм анальгезії пов'язаний з пригніченням ноцицептивної інформації та підсиленням ролі антиноцицептивної системи. При цьому підвищується функціональна активність кіркових утворень, що зумовлює підвищення контролю, гальмування ноцицептивних рецепторів. Крім того, посилюються різні види гностичної, епікритичної чутливості, що також сприяє пригніченню системи больового сприймання.

       Головним місцем реалізації супраспінального компоненту опіоїдної анальгезії є центральна сіра речовина середнього мозку. Після введення морфіну в цю ділянку виникає анальгезія.

       Крім головного мозку морфін діє на ошатні рецептори драглистої речовини задніх стовпів спинного мозку, де починається другий неврон больової провідної системи. Покращується також пам'ять, яка порушується внаслідок больового подразнення.

        Основа механізму дії морфіну полягає у взаємодії його з опіатними (морфіновими, енкефаліновими) рецепторами, насамперед — з ц-рецепторами. Специфічне зв'язування ліганда призводить до трансформації сигналу у біохімічну відповідь клітини.(мал.20)

      ц-Рецептори пов'язані з аденілатциклазою. Під впливом морфіну відбувається пригнічення ферменту, одночасно може спостерігатись активація гуанінових нуклеотидів(мал..21).

        Велике значення в механізмі дії морфіну має йонізований кальцій. Внаслідок взаємодії морфіну з опіатними рецепторами гальмується надходження кальцію в клітини та його зв'язування з синаптичними мембранами. Одночасно активізується функція каналів калію, що викликає процес деполяризації.

        На початкових стадіях онтогенезу морфін поряд з високою токсичністю (через несформований гематоенцефалічний бар'єр), має слабкий болезаспокійливий ефект. Не виражена його стимулююча дія на кору великого мозку. Ця парадоксальна властивість пов'язана з ще нерозвине-ними у немовлят р.-рецепторами (Г. О. Батрак, О. Т. Зленко, 1976; G. Pasternak, 1980).

        Дія морфіну змінюється також у людей похилого віку. Після 60 років спостерігається порушення процесів біотрансформації і значне підвищення концентрації не зв'язаного з білками морфіну у плазмі крові. Тому чутливість цієї групи хворих до анальгетика підвищена.