Хромосомные болезни человека

1.4 Механизм нарушения  развития при хромосомных болезнях

Хромосомные болезни развиваются  вследствие того, что изменение количества вещества какой-то части генетической информации в сторону её избытка  или недостатка расстраивает ход  нормальной реализации генетической программы  развития. Существенно именно несбалансированное изменение генетической информации.Избыток хромосомного материала при триплоидии огромен, однако его увеличение пропорционально при всех составных частях. И у триплоидного живорожденного организма пороки развития выражены относительно слабо. И эти пороки, и гибель таких организмов обусловлены аномалиями формирования плаценты.

При трисомиях или моносомиях любого типа можно выделить три вида генетических эффектов: специфические, полуспецифические  и неспецифические.

Специфические: связаны с изменением содержания структурных генов, кодирующих определённые специфические белки. Выяснение таких эффектов зависит  от определения локализации отдельных  генов в конкретных хромосомах и  их участках, а также необходимо уметь с точностью определять активность соответствующих белков или иных ферментов организма.

Полуспецифические: эффекты, обусловленные  изменением содержания таких генов, которые содержатся в многочисленных копиях и контролируют ключевые этапы  метаболизма клетки, важные для её деления, миграции и других форм поведения. К этим генам относятся гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и  рибосомных белков, сократительных белков: актина, тубулина и других.

Каковы фенотипические эффекты  их дисбаланса сказать пока трудно. Они являются важнейшими в изучении этого вопроса на человеке.

Неспецифические: связаны с изменённым содержанием гетерохроматина в клетке.Генетическая роль гетерохроматина в конкретных понятиях действия гена изучена полностью. Однако, многочисленные наблюдения, накопленные при изучении эффектов дисбаланса по гетерохроматину на многих биологических видах, дают основание говорить о важной роли для нормального протекания делений клеток и клеточного роста. Также гетерохроматин необходим для формирования в онтогенезе количественных признаков, определяемых полигенно (рост, длина конечностей, размер тела).

Выяснению полуспецифических и  неспецифических эффектов генного  дисбаланса при хромосомных болезнях помогает изучениефенотипа на клеточном  уровне.

Исследования показали, что клеточные  характеристики при хромосомных  болезнях могут меняться. Из этого  следует, что существует общий для  многих трисомий «клеточный синдром». Этот синдром как раз и включает отклонения в параметрах клеточной репродукции.Следствием отклонений в фенотипе клетки могут стать наружные межклеточные взаимодействия, важные для нормального морфогенеза.

2. Формы хромосомных  патологий человека

2.1 Трисомии

Трисомия – это наличие трёх гомологичных хромосом вместо пары в  норме.

Наиболее часто у человека встречаются  трисомии по 21-й, 13-й и 18-й паре хромосом.

Синдром (болезнь) Дауна (СД) – синдром  трисомии 21 – самая частая форма  хромосомной патологии у человека (1:750). Цитогенетически синдром Дауна  представлен простой трисомией (94% случаев), транслокационной формой (4%) или мозаицизмом (2% случаев). У мальчиков  и девочек патология встречается  одинаково часто.

Достоверно установлено, что дети с синдромом Дауна чаще рождаются  у пожилых родителей. Если возраст  матери 35–46 лет, то вероятность рождения больного ребенка возрастает до 4,1%. Возможность возникновения повторного случая заболевания в семье с  трисомией хромосомы 21 составляет 1–2% (с возрастом матери риск увеличивается). Три четверти всех случаев транслокаций при болезни Дауна обусловлены  мутацией de novo. 25% случаев транслокации носят семейный характер, при этом возвратный риск гораздо выше (до 15%) и во многом зависит от того, кто  из родителей несет симметричную транслокацию и какая из хромосом вовлечена.

Масса новорожденных с синдромом  Дауна в среднем составляет 3167 г. Для больных характерны округлой формы голова с уплощенным затылком, узкий лоб, широкое, плоское лицо. Типичны эпикант, запавшая спинка носа, косой (монголоидный) разрез глазных  щелей, пятна Брушфильда (светлые  пятна на радужке), толстые губы, утолщенный язык с глубокими бороздами, выступающий изо рта, маленькие, округлой формы, низко расположенные  ушные раковины со свисающим завитком, недоразвитая верхняя челюсть, высокое  нёбо, неправильный рост зубов, короткая шея.

Из пороков внутренних органов  наиболее типичны пороки сердца (дефекты  межжелудочковой или межпредсердной перегородок, фиброэластоз и др.) и  органов пищеварения (атрезия двенадцатиперстной кишки, болезнь Гиршпрунга и др.). Среди больных с синдромом  Дауна с более высокой частотой, чем в популяции, встречаются  случаи лейкемии и гипотиреоза. У  маленьких детей резко выражена мышечная гипотония, а у детей  старшего возраста часто обнаруживается катаракта. С самого раннего возраста отмечается отставание в умственном развитии. Среднее значение IQ составляет 50, но чаще встречается умеренная  задержка умственного развития.

Средняя продолжительность жизни  при синдроме Дауна значительно  ниже (36 лет), чем в популяции.

Синдром Патау (СП) – синдром трисомии 13 – встречается с частотой 1:6000. Имеются два цитогенетических варианта синдрома Патау: простая трисомия и  робертсоновская транслокация. 75% случаев  трисомии хромосомы 13 обусловлено появлением дополнительной хромосомы 13. Между  частотой возникновения синдрома Патау  и возрастом матери прослеживается зависимость, хотя и менее строгая, чем в случае болезни Дауна. 25% случаев СП – следствие транслокации с вовлечением хромосом 13-й пары, в том числе в трех из четырех таких случаев мутация de novo. В четверти случаев транслокация с вовлечением хромосом 13-й пары имеет наследственный характер с возвратным риском 14%.

При СП наблюдаются тяжелые врожденные пороки. Дети с синдромом Патау  рождаются с массой тела ниже нормы (2500 г.). У них выявляются умеренная  микроцефалия, нарушение развития различных  отделов ЦНС, низкий скошенный лоб, суженные глазные щели, расстояние между которыми уменьшено, микрофтальмия  и колобома, помутнение роговицы, запавшая переносица, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия, флексорное положение  кистей, короткая шея. У 80% новорожденных  встречаются пороки развития сердца: дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, транспозиции сосудов  и др. Наблюдаются фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочные селезенки, эмбриональная  пупочная грыжа. Почки увеличены, имеют  повышенную дольчатость и кисты  в корковом слое, выявляются пороки развития половых органов. Для СП характерна задержка умственного развития.

Большинство больных с синдромом  Патау (98%) умирают в возрасте до года, оставшиеся в живых страдают глубокой идиотией.

Синдром Эдвардса (СЭ) – синдром  трисомии 18 – встречается с частотой примерно 1:7000. Дети с трисомией 18 чаще рождаются у пожилых матерей, взаимосвязь с возрастом матери менее выражена, чем в случаях  трисомии хромосомы 21 и 13. Для женщин старше 45 лет риск родить больного ребенка  составляет 0,7%. Цитогенетически синдром  Эдвардса представлен простой трисомией 18 (90%), в 10% случаев наблюдается мозаицизм. У девочек встречается значительно  чаще, чем у мальчиков, что связано, возможно, с большей жизнестойкостью  женского организма.

Дети с трисомией 18 рождаются  с низким весом (в среднем 2177 г.), хотя сроки беременности нормальные или  даже превышают норму. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса многообразны. Наиболее часто отмечаются аномалии мозгового и лицевого черепа, мозговой череп долихоцефалической формы. Нижняя челюсть и ротовое отверстие  маленькие. Глазные щели узкие и  короткие. Ушные раковины деформированы  и в подавляющем большинстве  случаев расположены низко, несколько  вытянуты в горизонтальной плоскости. Мочка, а часто и козелок отсутствуют. Наружный слуховой проход сужен, иногда отсутствует. Грудина короткая, из-за чего межреберные промежутки уменьшены  и грудная клетка шире и короче нормальной. В 80% случаев наблюдается  аномальное развитие стопы: пятка резко  выступает, свод провисает (стопа-качалка), большой палец утолщен и укорочен. Из дефектов внутренних органов наиболее часто отмечаются пороки сердца и  крупных сосудов: дефект межжелудочковой  перегородки, аплазии одной створки  клапанов аорты и легочной артерии. У всех больных наблюдаются гипоплазия мозжечка и мозолистого тела, изменения  структур олив, выраженная умственная отсталость, снижение мышечного тонуса, переходящее в повышение со спастикой.

Продолжительность жизни детей  с синдромом Эдвардса невелика: 60% детей умирают в возрасте до 3 месяцев, до года доживает лишь один ребенок  из десяти; оставшиеся в живых –  глубокие олигофрены.

2.2 Частичные трисомии

Помимо полных трисомий и моносомий  известны синдромы, связанные с частичными трисомиями и моносомиями практически  по любой хромосоме. Однако эти синдромы встречаются реже одного случая на 100 000 рождений.

Хромосомные синдромы, обусловленные  частичными трисомиями и моносомиями, отражают общие характеристики хромосомных  болезней: врождённый характер нарушений  морфогенеза (врождённые пороки развития, дизморфии), нарушение постнатального онтогенеза, тяжесть клинической  картины, сокращенная продолжительность  жизни.

Синдром частичной трисомии по короткому  плечу хромосомы 9 (9 р+) – наиболее частая форма частичных трисомии (опубликовано около 200 сообщений о  больных с такой патологией), чётко  клинически выраженный синдром. Клиническая  картина многообразна и проявляется  в виде внутриутробных и постнатальных  нарушений развития.

Наиболее характерны следующие  признаки (симптомы): задержка роста, умственная отсталость, микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз, энофтальм (глубоко посаженные глаза), гипертелоризм, округлый кончик носа, опущенные углы рта, низко расположенные  оттопыренные ушные раковины с уплощенным рисунком, гипоплазия (иногда дисплазия) ногтей. Врождённые пороки сердца обнаружены у 25% больных.

Синдром Альфи (синдром 9 р-).

Впервые описан в 1973 году. Цитогенетические варианты могут быть различны: частичная  делеция короткого плеча 9 хромосомы, изохромосома 9q, несбалансированные транслокации, однако во всех случаях наблюдается  потеря сегмента 9р22. Диагностическими признаками заболевания являются: тригоноцефалия, резко выступающий лоб, монголоидный разрез глаз, эпикант, экзофтальм, гипертелоризм, уплощенная и широкая переносица, маленький рот с большой верхней  губой, высокое небо. Ушные раковины без мочки или она недоразвита, со сглаженным завитком. Шея короткая, отмечен гипертелоризм сосков. Пальцы рук и ног длинные, с дополнительными  сгибательными складками; ногти  широкие, выпуклые, квадратной формы. У  девочек выражена гипоплазия малых  и больших половых губ, у мальчиков  – гипоплазия мошонки и полового члена. Из пороков внутренних органов  отмечено поражение сердечнососудистой системы и гидронефроз почек. Умственная отсталость в стадии имбецильности, реже – дебильности. По характеру  больные ласковые, спокойные, послушные. Прогноз жизни благоприятный.

Синдром трисомии длинного плеча 14-й хромосомы (синдром 14q+).Описан в 1970 году. Цитогенетически проявляется как дупликация участка хромосомы 14, имеются транслокационные формы и изохромосома 14 по длинному плечу. Типичными признаками заболевания являются: микроцефалия, луковицеобразный нос, тонкая верхняя губа, микростомия, опущенные углы рта, низко расположенные ротированные назад ушные раковины, короткая шея. Характерно неправильное расположение пальцев на руке, клинодактилия, косолапость. Из внутренних пороков описана патология сердечнососудистой системы. Дети резко отстают в психомоторном и физическом развитии.

2.3 Частичные моносомии

Моносомия – это наличие всего  одной из пары гомологичных хромосом. В случае обширной делеции в какой-либо хромосоме иногда говорят о частичной  моносомии.

Синдром кошачьего крика – частичная  моносомия по короткому плечу  хромосомы 5 р-).

Синдром кошачьего крика (5 р-) обусловлен делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Популяционная частота синдрома – примерно 1:45 000 (Рисунок 5). Для данного  синдрома наиболее характерны специфический  плач, напоминающий кошачье мяуканье, лунообразное лицо, мышечная гипотония, умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие. Иногда наблюдаются атрофия зрительного нерва и очаги депигментации сетчатки. Как правило, выявляются пороки сердца. Наиболее постоянный признак синдрома – «кошачий крик» – обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой оболочки, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.Продолжительность жизни у больных с этим синдромом значительно снижена, только около 14% из них переживают возраст 10 лет.

Синдром Вольфа-Хиршхорна (4 р-) обусловлен делецией короткого плеча хромосомы 4 Популяционная частота заболевания  – около 1 случая на 100 000. Дети с синдромом  Вольфа – Хиршхорна обычно рождаются  у молодых родителей, доношенные, но со значительно сниженным весом (около 2000 г.). Для таких детей характерна резкая задержка физического и психомоторного развития. У них наблюдаются умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный  нос, выступающее надпереносье, деформированные, низко расположенные ушные раковины, вертикальные складки кожи впереди  ушных раковин, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешние раздражения, судорожные припадки. Отмечаются также  расщелины верхней губы и нёба, деформации стоп, аномалии глазных  яблок, эпикант и маленький рот  с опущенными уголками. Из внутренних органов чаще поражаются сердце (пороки развития) и примерно в половине случаев – почки (гипоплазия и  кисты). Большинство детей с синдромом 4 р – умирает на 1-м году жизни. Максимальный известный возраст  пациента с этим синдромом – 25 лет.

Синдром Орбели (13q-) обусловлен делецией длинного плеча 13-й хромосомы, сегментов 13q22-q31. Популяционная частота синдрома не установлена.Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г.). Клинически синдром проявляется аномалиями развития всех систем организма. Характерны микроцефалия, отсутствие носовой вырезки (лоб непосредственно переходит в нос), эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое нёбо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Отмечаются поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катаракта, ретинобластома), опорно-двигательного аппарата (короткая шея, гипо- или аплазия первого пальца кисти и пяточной кости, синдактилии кистей и стоп), атрезии прямой кишки и заднепроходного отверстия. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Орбели характерна глубокая олигофрения, возможны потеря сознания, судороги. Большинство больных с синдромом 13q – погибают на 1-м году жизни.