Хромосомные заболевания человека

Введение

«Генетика»  в современном  понимании - это наука о наследственности и её изменчивости. Законы, лежащие в основе современной генетико-хромосомной теории наследственности были открыты ещё и начале XX столетия. Особенно больших успехов достигла генетика в последнее время в связи с внедрением в биологию достижений физики, химии, и их принципиально новых направлении.

Хромосомные болезни или хромосомные  синдромы - это комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми или структурными изменениями хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Нарушения в строении хромосом, изменения их количества, генные мутации могут возникать  на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах  родителей, то аномалия будет наблюдаться  во всех клетках организма (полный мутант).

Если они возникают  в процессе эмбрионального развития, хромосомный набор в разных клетках  тела будет разным. В процессе развития появляется несколько следующих  друг за другом поколений клеток с  различными хромосомными наборами. При  незначительном количестве аномальных клеток болезни в последующем  может и не быть.

Причинами хромосомных  болезней являются все хромосомные  мутации (отклонения в строении и  функциях) и некоторые геномные мутации (изменения числа хромосом).

Частота встречаемости  всех хромосомных болезней среди  новорожденных, по данным Кэбека (М.М. Kaback), составляет 5,6:1000, при этом все виды анэуплоидий, включая мозаичные  формы, составляют 3,7:1000, трисомии по аутосомам  и структурные перестройки - 1,9:1000. Половину всех случаев структурных  перестроек хромосом представляют семейные случаи, все трисомии являются спорадическими случаями, т.е. следствием вновь возникших  мутаций. По данным Полани (P. Polani), около 7% всех беременностей осложнены  хромосомными болезнями плода, которые  в подавляющем большинстве случаев  ведут к спонтанным абортам.

Хромосомные болезни  у новорожденных встречаются  с частотой до 1:100. Примерно 20% выкидышей  обусловлено хромосомными аномалиями. Это одна из частых причин преждевременных  родов и мертворождений. Нарушение  в структуре хромосом может произойти  на различных этапах развития организма. При нарушениях в одной из клеток в период деления или на более  поздних стадиях, только часть клеток организма будет содержать аномальный кариотип. Некоторые из структурных  аномалий передаются по наследству. Возможны структурные сбалансированные аномалии, которые не ведут к формированию болезни. Мертворождения являются результатом  хромосомной патологии в 7,2% случаев, спонтанные выкидыши - в более чем 50%. Хромосомные мутации могут  проявляться утратой части материала  или его избытком. Оба вида перестроек вызывают нарушения развития организма, именно поэтому исследования по данной теме является актуальным. 

Практическая значимость: рассмотрение вопросов связанных с  данной тематикой носит как теоретическую, так и практическую значимость. Результаты могут быть использованы для написания  дипломной работы по изучению частоты  встречаемости рождения детей с  хромосомными болезнями на территории нашей области.

Научная новизна  исследования вытекает из самой постановки исследуемой проблемы, а также  из ее содержания. Она определяется недостаточной изученностью и освещенностью  в научной и популярной литературе проблемы хромосомных болезней человека.

Объект исследования: генетическая основа хромосомных болезней.

Предмет исследования: хромосомные болезни человека.

1. Хромосомные болезни  человека

1.1 Понятие и особенности  хромосомных болезней  человека

Хромосомными болезнями (хромосомными синдромами) называются комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми (геномные мутации) или структурными (хромосомные аберрации) изменениями  хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Хромосомные аберрации  и изменения количества хромосом, как и генные мутации, могут возникать  на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах  родителей, то аномалия будет наблюдаться  во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает  в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода  будет мозаичным. Мозаичные организмы  могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может  сопровождаться мозаицизмом во всех либо в отдельных органах и  системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

Этиологическими факторами  хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций (хромосомные  аберрации) и некоторые геномные мутации (изменения числа хромосом). У человека встречаются только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов  анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и  пентасомии), а из моносомий - только моносомия X.

У человека обнаружены все типы хромосомных мутаций: делеции, дупликации, инверсии и транслокации. Делеция (нехватка участка) в одной  из гомологичных хромосом означает частичную  моносомию по этому участку, а  дупликация (удвоение участка) - частичную  трисомию.

Если транслокация (перенос части хромосомы с  одной на другую) является реципрокной (взаимной) без потери участков вовлеченных  в нее хромосом, то она называется сбалансированной. Она, как и инверсия (поворот участка хромосомы на 180°), не проявляется у носителя фенотипически, так как при этом сохраняется  баланс генов. Однако в процессе кросинговера у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, то есть гаметы с частичной дисомией, или с  частичной нулисомией, или с обеими аномалиями в разных участках. В  норме каждая гамета моносомна (гаплоидный набор хромосом). При потере двумя  акроцентрическими хромосомами  коротких плеч и соединении их центромерами может образовываться одна метацентрическая хромосома. Такие транслокации называются робертсоновскими. При концевых делециях обоих плеч хромосомы (делеции теломеров) образуется кольцевая хромосома. У  индивида, унаследовавшего такие  измененные хромосомы от одного из родителей, будет частичная моносомия  по одному или двум концевым участкам хромосомы. Иногда может происходить  поперечный, а не продольный, как  обычно, разрыв хроматид в области  центромер. В этом случае образуются изохромосомы, представляющие собой  зеркальное отображение двух одинаковых плеч (длинных или коротких). Наличие  у индивида изохромосом проявляется  фенотипически, так как имеют  место одновременно и частичная  моносомия (по отсутствующему плечу), и  частичная трисомия (по присутствующему  плечу).

Хромосомные болезни  у новорожденных детей встречаются  с частотой примерно 2,4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных  аномалий (полиплоидии, гаплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомий) несовместимы с жизнью - эмбрионы и плоды элиминируются  из организма матери в основном в  ранние сроки беременности.

Хромосомные аномалии возникают и в соматических клетках  с частотой около 2%. В норме такие  клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация  онкогенов) хромосомные аномалии могут  быть причиной злокачественного роста. Например, транслокация между 9-й и 22-й  хромосомами вызывает миелолейкоз.

Патогенез хромосомных  болезней еще не ясен. Специфические  эффекты связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез специфических белков (увеличение при трисомиях и уменьшение при  моносомиях). Полуспецифические эффекты  при хромосомных болезнях могут  быть обусловлены изменением числа  генов, представленных и в норме  многочисленными копиями. Неспецифические  эффекты хромосомных аномалий связывают  с содержанием гетерохроматина, играющего важную роль в делении  клеток, их росте и других физиологических  процессах. Общим для всех форм хромосомных  болезней является множественность  поражения. Это черепно-лицевые поражения, врожденные пороки развития систем органов, замедленные внутриутробные и постнатальные  рост и развитие, отставание в психическом  развитии, нарушения функций нервной, иммунной и эндокринной систем. В  настоящее время выяснилось, что  при хромосомных мутациях наиболее специфичные для того или иного  синдрома проявления обусловлены изменениями  небольших участков хромосом. Так, специфические  симптомы болезни Дауна обнаруживаются при трисомии небольшого сегмента длинного плеча 21-й хромосомы (21q22.1), синдрома кошачьего крика - при делеции  средней части короткого плеча 5-й хромосомы (5р15), синдрома Эдвардса - при трисомии сегмента длинного плеча  хромосомы. Окончательный диагноз  хромосомных болезней устанавливается.

1.2 Классификация хромосомных  болезней по типу  мутаций

Все хромосомные  болезни классифицируются по типу мутаций  их вызывающих. Поэтому принципу все  хромосомные болезни можно разделить  на две большие группы: болезни, вызванные  изменением числа хромосом при сохранении их структуры (геномные мутации), и болезни, обусловленные изменениями структуры  хромосом (хромосомные мутации). У  человека все известные виды мутации  изучены и описаны.

Численные нарушения: состоят в изменении плоидности хромосомного набора и в отклонении числа хромосом от диплоидного по каждой их паре в сторону уменьшения (такое нарушение называется моносомия) или в сторону увеличения (трисомия и другие формы полисомий). Хорошо изучены триплоидные и тетраплоидные  организмы; частота их возникновений  низкая. В основном это самоабортировавшие эмбрионы (выкидыши) и мёртворождённые. Если всё-таки и появляются новорождённые  с такими нарушениями, то живут они, как правило, не больше 10 дней. Геномные мутации по отдельным хромосомам многочисленны, они составляют основную массу хромосомных болезней. Полные моносомии наблюдаются по X - хромосоме, приводя к развитию синдрома Шеревского-Тернера. Аутосомные моносомии среди живорождённых  очень редки.

Живорождённые - это  организмы с существенной долей  нормальных клеток: моносомия касается аутосом 21 и 22. Полные трисомии изучены  по значительно большему числу хромосом: 8, 9, 13, 14, 18,21, 22 и Х-хромосом. Число  Х-хромосом у индивида может доходить до 5 и при этом сохраняется его  жизнеспособность, в основном непродолжительная. Изменения количества индивидуальных хромосом вызывают нарушения их распределения  по дочерним клеткам во время первого  и второго мейотического деления  в гаметогенезе или в первых дроблениях оплодотворённой яйцеклетки.

Причинами такого нарушения  могут быть:

1. Нарушение расхождения  во время анафазы ре-дуплицируемой  хромосомы, в результате чего  удвоенная хромосома попадает  лишь в одну дочернюю клетку.

2. Нарушение конъюгации  гомологичных хромосом, что также  может нарушить правильность  расхождения гомологов по дочерним  клеткам.

3. Отставание хромосом  в анафазе при их расхождении  в дочерней клетке, что может  привести к утрате хромосомы.

Если одно из выше изложенных нарушений происходит в  двух или более последовательных делениях, возникают тетросомии и  другие виды полисомии.

Структурные нарушения. Какого бы вида они ни были, вызывают части материала по данной хромосоме (частичная моносомия), либо его избытка (частичная трисомия). К частичной  моносомии могут привести простые делеции всего плеча, интерстициальные и концевые (терминальные). В случае концевых делеций обоих плеч Х-хромосома может стать кольцевой. Такие события могут произойти на любом этапе гаметогенеза, в числе и после завершения половой клеткой обоих мейотических делений. Также к частичной моносомии могут привести имеющиеся в организме родителя сбалансированные перестройки типоинверсий, реципрокных и робертсоновских транслокаций. Это является результатом формирования несбалансированной гаметы. Частичные трисомии также возникают неодинаково. Это могут быть возникшие заново дубликации того или иного сегмента. Но чаще всего они являются унаследованными от нормальных фенотипических родителей, которые являются носителями сбалансированных транслокаций или инверсий в результате попадания в гамету хромосомы несбалансированной в сторону избытка материала. Порознь частичные моносомии или трисомии встречаются реже, чем в комбинации, когда пациент одновременно имеет частичную моносомию по одной хромосоме и частичную трисомию по другой.

Основную группу составляют изменения содержания в  хромосоме структурного гетерохроматина. Это явление лежит в основе нормального полиморфизма, когда  вариации в содержании гетерохроматина  не ведут за собой неблагоприятных  изменений фенотипа. Однако в ряде случаев дисбаланс по гетерохроматиновым районам приводит к разрушению умственного  развития.

1.3 Факторы, вызывающие хромосомные болезни человека

Решающим фактором в проявлении хромосомного заболевания  является возникновение в гаметах  или зиготе на первых этапах её дробления  хромосомного нарушения.

Схема этих нарушений  у человека недостаточно хорошо изучена  из-за чрезвычайной сложности изучения влияния внешних и внутренних факторов на гаметогенез и первые дробления оплодотворённой яйцеклетки. К примеру, в мутации в яйцеклетках  могут иметь место ещё во внутриутробном периоде развития, поскольку в  это время протекает первое мейотическое деление.

Фактором, провоцирующим  хромосомное нарушение может  быть мутагенный фактор физической, химической или биологической природы, действующей  в окружающей среде. Иногда мутагенами могут выступать и факторы  эндогенного происхождения. Это  подтверждают наблюдения за повышенной частотой хромосомных аберраций  в организмах при нарушении обмена витамина В12 при некоторых аутоиммунных состояниях. Однако в каждом конкретном случае заболевания выделить мутогенный фактор практически не удаётся и  поэтому вернее всего предположить, что такие геномные или хромосомные  мутации спонтанны, а не индуцированы. Возникновение хромосомных болезней зависит от возраста, физического  здоровья родителей и других факторов. Учёт этих факторов важен для правильного  прогнозирования здоровья потомства. Риск иметь ребёнка с трисомией 13, 18 или 21 для женщин в возрасте 40 лет и старше в несколько раз  выше, чем у женщин в возрасте 23-25 лет. Механизм такого влияния возраста не выяснен. Влияние возраста матери может быть и обратным: Х-хромосомия чаще встречается у молодых матерей. На примере болезни Дауна обоснована разная роль женского и мужского организмов в рождении детей с трисомией 21: не расхождение хромосомы 21 в мейозе у женщин встречается в 3 раза чаще, а в первом мейотическом делении  в 5 раз чаще, чем у мужчин. Если судить по частоте передачи хромосомно несбалансированных гамет от носителей  сбалансированных перестроек, между  мужчинами и женщинами также  имеется существенная разница.