Наследственные болезни человека

Генетика человека изучает  явления наследственности и изменчивости в популяциях человека, особенности  наследования признаков в норме  и изменения их под действием  условий окружающей среды. Задачей  медицинской (клинической) генетики является разработка методов диагностики, лечения  и профилактики наследственных болезней человека.

Наследственные  болезни — заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями. Нередко ошибочно термины «наследственная болезнь» и «врожденная болезнь» употребляются как синонимы, однако врожденными болезнями называют те заболевания, которые имеются уже при рождении ребенка и могут быть обусловлены как наследственными, так и экзогенными факторами. Таков, например, пороки развития, связанные с воздействием на эмбрион и плод ионизирующего излучения, химических соединений, лекарственных средств, принимаемых матерью, а также внутриутробных инфекций.

Однако далеко не все наследственные болезни относят к врожденным, поскольку многие из них проявляются уже после периода новорожденности (например, хорея Гентингтона клинически обнаруживается после 40 лет).

Прогресс в развитии медицины приводит к относительному возрастанию  доли генетически обусловленной  патологии. К настоящему времени  описано свыше 3500 наследственных болезней. Около 5—5,5 % детей рождаются с  наследственной или врожденной патологией. Половина спонтанных абортов обусловлена  генетическими причинами. Не менее 30 % перинатальной и нео-натальной смертности обусловлено врожденными пороками развития и наследственными болезнями с другими проявлениями.

С генетической точки зрения все болезни в зависимости  от роли наследственных и средовых факторов в их развитии можно подразделить на 3 группы.

1. Наследственные болезни  — фенотипическое проявление  мутации как этиологического  фактора практически не зависит  от среды; последняя может только  изменять выраженность симптомов  и тяжесть течения болезни.  Это генные и хромосомные наследственные  болезни (гемофилия, фенилкетонурия, муковисцидоз, болезнь Дауна и др.).

2. Болезни с наследственной  предрасположенностью. Их в свою  очередь можно подразделить еще  на два вида. Болезни, наследственность  при которых является этиологическим  фактором, но для их проявления  необходимо действие соответствующего  фактора внешней среды (например, подагра, диабет).

Болезни, этиологическими  факторами при которых являются средовые влияния, однако частота возникновения  и тяжесть течения болезней зависят  от наследственной предрасположенности. К таким болезням относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, псориаз и др.

3. Болезни, в происхождении  которых наследственность не  играет роли. Это, например, травмы, ожоги, инфекционные болезни.  Генетические факторы в этом  случае могут влиять только  на течение патологических процессов  (скорость регенерации, выздоровления,  компенсации функций).

Мутации как этиологический фактор. Этиологическими факторами  наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации.

Заболевания, обусловленные  изменениями числа и структуры  хромосом (геномные и хромосомные  мутации соответственно), называются хромосомными болезнями. При хромосомных  болезнях нарушается сбалансированность набора генов и наблюдаются отклонения от нормального развития организма. Это приводит к внутриутробной гибели эмбрионов и плодов, врожденным порокам развития и другим клиническим проявлениям. При хромосомных болезнях отклонения от нормального развития коррелируют, как правило, со степенью хромосомного дисбаланса. Чем больше хромосомного материала вовлечено в мутацию, тем раньше проявляется заболевание и тем значительнее нарушения в физическом и психическом развитии индивидуума. Избыток генетического материала проявляется, как правило, легче, чем его недостаток.

Заболевания, обусловленные  изменениями структуры молекулы ДНК (генные мутации), называются генными  болезнями.

Фенотипически генные мутации могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом, органном и организменном уровнях. Генные мутации наследуются по законам Менделя.

Для наследственных болезней характерен клинический полиморфизм. Он обусловлен взаимодействием генетических и средовых факторов. Важное место в этом феномене занимают такие генетические явления, как генетическая гетерогенность организмов, пенетрантность и экспрессивность генов, явления плейотропии и взаимодействие аллельных и неаллельных генов.

Термины «наследственные  болезни» и «врожденные болезни» не являются синонимами, так как  врожденные болезни (проявляющиеся  с момента рождения) могут быть обусловлены как наследственными, так и средовыми тератогенными  факторами (талидомид, сифилис, краснуха). В то же время не все наследственные болезни являются врожденными (вероятно, их около 50 %). Некоторые болезни проявляются в детском (миопатия Дюшенна, гемофилия), другие — в зрелом (миотоническая дистония, хорея Гентингтона) и даже в пожилом (болезнь Альцгеймера) возрасте.

В основу генетической классификации  наследственных болезней положен этиологический принцип: тип мутаций и характер взаимодействия со средой. Наследственные болезни подразделяются на 5 групп: генные болезни, хромосомные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные), генетические болезни соматических клеток и болезни генетической несовместимости матери и плода.

Болезни с наследственной предрасположенностью могут быть моногенными  и полигенными.

Генетические болезни  соматических клеток выделены в самостоятельную  группу наследственной патологии недавно. Они связаны с изменениями  генетического материала соматических клеток, активирующими онкогены, вызывающими  аутоиммунные процессы и др.

Болезни при несовместимости  матери и плода по антигенам возникают  в результате иммунологической реакции  материнского организма на антигены плода. Наиболее хорошо изученным заболеванием этой группы является гемолитическая болезнь новорожденных, развивающаяся  вследствие несовместимости матери и плода по Rh-антигенам. Эта группа составляет около 1% патологии новорожденных.

Особенности клинических  проявлений наследственной патологии:

1. Наследственные заболевания  часто носят семейный характер. В то же время наличие заболевания  только у одного из членов  родословной не исключает наследственного  характера этой болезни (новая  мутация, появление рецессивной  гомозиготы).  
2. Для наследственных заболеваний, проявляющихся в любом возрасте, характерно прогрессирующее хроническое течение.  
3. При этих заболеваниях наблюдаются редко встречающиеся специфические симптомы или их сочетания: голубые склеры говорят о несовершенном остеогенезе, потемнение мочи на пеленках — об алкаптонурии, мышиный запах — о фенилкетонурии и др. 
4. О наследственной причине заболевания свидетельствуют факты первичного вовлечения в патологический процесс многих органов или даже систем органов. Генетической основой этого явления служит плейотропное (множественное) действие гена. С клинико-генетической точки зрения различаются первичная и вторичная плейотропия. Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка. При фенилкетонурии нарушен обмен фенилаланина, который не превращается в тирозин. Недостаток тирозина ведет к снижению синтеза меланина, что выражается в гипопигментации кожи, волос и радужки. Вторичная плейотропия является следствием первичных патологических процессов. Муковисцидоз обусловлен заменой аминокислот трансмембранного белка, обеспечивающего ионный транспорт в клетках. Нарушение ионного транспорта Na+ и С1- ведет к формированию густой слизи в бронхах и в экзокринной части поджелудочной железы. Вследствие этого развиваются вторичные процессы легочных инфекций и нарушения переваривания пищи.  
5. Многие наследственные болезни носят врожденный характер. Не менее 25 % всех форм генных наследственных болезней и практически все хромосомные болезни начинают формироваться уже внутриутробно.  
6. Одним из признаков наследственной патологии является устойчивость к терапии, хотя в некоторых случаях лечение эффективно.

Общие принципы клинической  диагностики наследственных болезней. Диагностика наследственной патологии  является сложным и трудоемким процессом. Трудности обусловлены большим  количеством нозологических форм (3500), разнообразием клинической картины  каждой из них, наличием фенокопий, редкой встречаемостью некоторых форм. Врач общей практики не может владеть  всем запасом знаний, необходимых  для диагностики наследственных болезней, поэтому знание основных принципов диагностики этой патологии  является целесообразным.

Клиническая диагностика  наследственных болезней основывается на данных клинического, генеалогического и параклинического обследования.

Следует помнить, что наследственные болезни могут протекать сходно с ненаследственными. В некоторых случаях наследственная патология может сопутствовать основному, ненаследственному, заболеванию. Поэтому постановка диагноза должна быть двухэтапной:

1) общее клиническое обследование  больного в соответствии с  современными требованиями; 
2) при подозрении на конкретную наследственную болезнь необходимо специализированное медико-генетическое обследование.

Общие клинические методы часто являются основными в диагностике  наиболее известных и распространенных наследственных болезней (например, болезни  Дауна). Полного клинического и параклинического обследования обычно достаточно для диагностики таких наследственных заболеваний, как ахондроплазия, нейрофиброматоз, хорея Гентингтона и др. Однако при этом возможны диагностические ошибки. Для их исключения, как правило, в дальнейшем необходимо проведение специальных генетических методов обследования (изучение кариотипа, структуры молекулы ДНК и др.).

Особенности обследования больного с наследственной патологией. Вначале  рассмотрим наиболее очевидные признаки наследственной патологии — врожденные пороки развития.

Под врожденными пороками развития понимаются стойкие морфологические  изменения тканей или органов, выходящие  за пределы вариаций их строения. Формирование врожденных пороков развития в результате нарушения нормального течения  эмбриогенеза называется тератогенезом (teras, teratos — урод, чудовище). Наука об этиологии, патогенезе и проявлениях врожденных пороков развития называется тератологией. Частота грубых врожденных пороков развития, сопровождающихся нарушением функций, в популяциях человека составляет 2—3 %.

Формирование врожденных пороков — результат отклонений от нормального развития особи.

Единый процесс онтогенеза слагается из следующих этапов:

1) гаметогенез; 
2) оплодотворение;  
3) эмбриональный морфогенез; 
4) постэмбриональное развитие.

В результате гаметогенеза образуются половые клетки, несущие  в себе генетическую информацию, в  процессе реализации которой из одной  клетки (зиготы) развивается многоклеточный организм. При оплодотворении происходит объединение генетической информации материнского и отцовского организмов, что обусловливает комбинативную  изменчивость.

Формирование морфологических  структур эмбриона (эмбриональный морфогенез) включает эмбриональный гистогенез (возникновение специализированных тканей из малодифференцированных клеток эмбриональных зачатков) и органогенез (развитие органов и систем органов).

Эмбриональный морфогенез осуществляется при взаимодействии генотипа зародыша и организма матери и связан с  процессами размножения, роста, дифференцировки, миграции и отмирания клеток. Эти  процессы контролируются сложными взаимодействиями генетических, эпигеномных и внешних факторов, определяющих в конечном итоге временную и пространственную последовательность экспрессии (включения и выключения) блоков генов и тем самым дифференцировку клеток и морфогенез. Нарушение в процессе эмбриогенеза любого из вышеперечисленных механизмов вызывает отклонение от нормального развития, что может реализоваться во врожденном пороке.

На внутриклеточном уровне к «пусковым» механизмам нарушения  развития относятся изменения молекулярных процессов репликации ДНК, биосинтеза белков-ферментов и др.

К основным клеточным механизмам тератогенеза относятся нарушения размножения, миграции и дифференцировки клеток. Результатом снижения митотической активности клеток могут быть гипоплазии или аплазии органа или его части. В результате нарушения миграции клеток могут развиваться гетеро-топии и другие пороки.

Дифференцировка, то есть образование  разнородных клеток, тканей и органов  из однородного эмбрионального зачатка, происходит последовательно в течение  всего эмбриогенеза. Основной механизм специализации клеток — дифференциальная активность генов, в результате которой  в разные фазы эмбриогенеза синтезируются  специфические для каждой стадии ферменты, которые в основном и  обеспечивают специализацию клеток. Если нарушается механизм включения  и выключения отдельных блоков генов, это приводит к развитию различных  пороков,

К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне относятся гибель отдельных клеточных масс, замедление распада и рассасывания клеток, отмирающих в ходе нормального эмбриогенеза, и нарушение адгезии тканей. Физиологическая гибель клеток происходит под действием лизосомальных ферментов в процессе окончательного формирования органов. Такая первичная гибель клеток наблюдается при слиянии нёбных отростков, открытии естественных отверстий, формировании пальцев. Задержка или замедление физиологического распада клеток могут приводить к синдактилии, атрезиям и другим порокам развития.