Применение поверхностно-активных веществ в фармации

   Эмульгаторы – высокомолекулярные циклические спирты и их производные.  Основным природным продуктом, содержащим циклические спирты, является ланолин. Будучи добавлен к жирам и углеводородам, он в сплавах с ними выполняет роль эмульгатора, абсорбируя (эмульгируя)  значительные количества водных и спиртовых жидкостей. Однако некоторые недостатки, свойственные натуральному ланолину (липкость, запах и др.), вызывающие аллергические явления, привели к использованию продуктов переработки ланолина.

   Гидролан. Гидроланом называется гидрированный ланолин, получаемый в мягких условиях гидрирования. В результате получается обесцвеченный и дезодорированный продукт с сохранением высоких эмульгирующих свойств ланолина.

   Спирты шерстяного воска. Получают обычно омылением продажного ланолина концентрированными растворами щелочей (водными и спиртовыми). Этим методом обеспечивается наибольшее содержание в смеси спиртов холестерина. Состав препарата: 30 % холестеринов, 25 % тритерпенов, 15 % ациклических диолов и 25 – 30 % неопределяемых веществ. За рубежом спирты шерстяного воска широко используются для получения эмульсионных основ с высоким содержанием воды. Для примера приведу пропись сложной водяной мази (Unguentum aquosum compositum). В начале приготовляют сплав из 3 г спиртов шерстяного воска, 12 г парафина, 5 г вазелина и 30 г вазелинового масла; получается корпус мази, к которой примешивают 50 мл воды.

   По рекомендации ХНИХФИ мазевую основу со спиртами шерстяного воска применяют по той же прописи, но с заменой парафина церезином. Основы со спиртами шерстяного воска совместимы со многими лекарственными веществами. При хранении эти спирты нуждаются в добавлении к ним антиокислителей.

   Холестерин. Это важнейший компонент спиртов шерстяного воска. Обладает высокой эмульгирующей способностью и проницаемость через кожу. Добавленный в количестве 10 % повышает гидрофилизирующую способность свиного сала до 218 %, вазелина желтого – до 235 %.

   Ацетилированный ланолин. Получается путем обработки ланолина уксусным ангидридом. Имеет низкую величину липкости, лишен неприятного запаха жиропота, растворяется в вазелиновом масле (до 10 %). В количестве от 1 до 5 % образует стойкие эмульсионные основы, сохраняя мазеобразную консистенцию при низких температурах.

   Полиоксиэтилированный ланолин.  Получается путем присоединения оксиэтилена к оксигруппам эфиров ланолина. Полиоксиэтилированный ланолин растворим в разбавленном этиловом спирте. Введенный в количестве до 3 %, дает мягкие мазевые основы (кремы).

    Эмульгаторы – спены (Spans). Под этим названием понимаются неполные эфиры сорбитана и высших жирных кислот. Сорбитан образуется из шестиатомного спирта сорбитола, причем при циклировании образуется соединениякак тетрагидропирановой, так и тетрагидрофурановой структуры. Сорбитан фурановой структуры при последующем дегидрировании превращается в бициклический ангидрид – сорбит, который также может этерифицироваться с жирными кислотами. В зависимости от того, какая кислота вступает во взаимодействие с сорбитаном, образуются спены, обладающие разными свойствами и различающиеся по номерам: спен-20, спен-40, спен-60 и др. Спены являются липофильными соединениями, но они, помимо того, что растворяются в маслах, хорошо растворимы в спирте, ацетоне и хлороформе. Образуются эмульсии типа В/М. Благодаря неионному характеру спектр используемых лекарственных препаратов широкий.

Пентол. ПАВ, представляющее собой смесь моно-, ди- и тетраэфиров четырехатомного спирта пентаэритрита и олеиновой кислоты.  Сплавы вазелина с 5 % пентолом образуют стойкие высокодисперсные эмульсионные системы типа В/М с 50 – 60 % воды, обладающие высокой активностью, без каких-либо побочных явлений. Основа устойчива при хранении, замораживании и нагревании.

   Жиросахара. Под жиросахарами понимают неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами. Исходным сырьем для получения жиросахаров служат сахароза и индивидуальные жирные кислоты (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.) или смеси кислот кокосового, пальмового и других растительных мазей. По свойствам жиросахара являются ПАВ и, следовательно, могут служить эмульгаторами. Ф.А. Жогло синтезировал и изучал ряд моноэфиров и диэфиров сахарозы. Им установлено, что диэфиры пальмитиновой и стеариновой кислот в количестве 2 % способны с вазелиновым маслом (47 %), водой (45 %), метилцеллюлозой (1 %) и церезином (5 %) образовывать стойкую консистенцию эмульсию типа В/М. Метилцеллюлоза и церезин здесь выполняют роль загустителей. Резорбция лекарственных веществ (на примере салициловой кислоты и сульфацила натрия) из этой основы дала лучшие результаты, чем из вазелиноланолиновой основы. В чистом виде жиросахара представляют собой бесцветные кристаллические вещества, не имеющие запаха и вкуса. Устойчивы до температуры 100 0 C, при 120 0 C начинают плавиться. В организме распадаются на жирные кислоты, глюкозу и фруктозу. Не оказывают сенсибилизирующего или аллергического действия на кожу, не удаляют полную липоидную кожную пленку, сохраняют постоянное значение pH кожи и нормальный водный баланс.

2. Эмульсионные основы типа М/В

   В качестве эмульгаторов используются как ионогенные, так и неионогенные ПАВ. Анионоактивными эмульгаторами могут быть мыла и алкилсульфаты.

   Эмульгаторы – мыла щелочных металлов. Натриевые, калиевые и аммониевые соли жирных кислот хорошо эмульгируют растительные и гидрогенизированные жиры. Больше пригодны для приготовления жидких мазей.

   Эмульгаторы – мыла, образованные триэтаноламином, также способны своими анионами стабилизировать эмульсионные основы, образованные на масляной фазе поверхностные адсорбционные слои.

   Эмульгаторы – алкилсульфаты. Сернокислые эфиры высших спиртов с общей формулой CH3(CH2)n  и OSO3X. Для этих соединений характерна группа – OSO3X. Алкильная цепочка может содержать 9 – 18 атомов углерода. Наибольшее применение нашли натриевые соли алкилсульфатов, стабилизирующие эмульсии типа М/В: натрий лаурилсульфат, натрий цетилсульфат, натрий стеарилсульфат.

   Значительно больше в фармацевтический практике для стабилизации эмульсий типа М/В используются неионогенные эмульгаторы, гидрофильные свойства которых резко усилены оксиэтилированием. Введение 10 – 20 и более оксиэтиленовых звеньев приводит к полной и легкой растворимости ПАВ в воде. Наибольшее значение из этой группы эмульгаторов получили производные спенов. Обычно к 1 молю спена присоединяется около 20 молей окиси этилена.

   Эмульгаторы твины (Tweens). Твины получают путем обработки спенов окисью этилена в присутствии едкого натрия в качестве катализатора. Этерификация идет по месту свободных гидроксилов. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях, без разложения выдерживают стерилизацию.

Твердые эмульгаторы.

Эмульгаторами могут быть не только растворимые вещества, но и некоторые нерастворимые высокодисперсные порошки, которые образуют на поверхности капелек дисперсной фазы оболочки, механически препятствующие слиянию капелек. Твердые эмульгаторы подразделяются на гидрофильные и гидрофобные. Для достижения стабилизирующего действия твердые частицы веществ, применяемых в качестве эмульгаторов, должны избирательно смачиваться одной из образующих эмульсию жидкостей. Кроме того, твердые частицы должны быть значительно мельче, чем стабилизируемые ими капельки эмульсии с тем, чтобы могли образовываться достаточно плотные защитные оболочки. Применение с этой целью гидрофильных порошков приводит к образованию эмульсий масла в воде, а гидрофобных порошков — эмульсий воды в масле.

К числу гидрофильных твердых эмульгаторов, образующих эмульсии масла в воде, принадлежат: свежеосажденный мел, различные высокодисперсные глины, алюминия гидроокись, гипс, магния окись и карбонат, железа окись и др. К гидрофобным твердым эмульгаторам, образующим эмульсии воды в масле, относятся: сажа, свинца окись, суспензия парафина, сульфиды некоторых металлов и др.

Твердые эмульгаторы для приготовления жидких лекарств для внутреннего применения не пригодны. Но они находят применение при приготовлении некоторых мазей, суппозиториев и других лекарств для наружного применения.

Новые эмульгаторы в фармацевтической технологии.

1. «Гемини».

В последние годы был разработан ряд структурированных поверхностно-активных веществ. Самыми простыми из них являются «гемини». Они состоят из двух молекул поверхностно-активных веществ, соединенных спейсерной группой или полимером низкого молекулярного веса у головки или у конца концевой части.

Рис.2 Схема строения молекул «гемини».

           Корпорация Degussa разработала вещества «гемини» на основе силоксана. Было сообщено, что они сочетают несколько очень благоприятных свойств, которые сложно совместить в одном поверхностно-активном веществе при обычных условиях:

       Очень низкое поверхностное натяжение и хорошее смачивание подложки;

       Низкая ККМ (критическая концентрация мицеллообразования), составляющая менее 100 мг/л;

       Высокая совместимость с различными составами;

       Содействие снижению пенообразования, не создает пену и стабилизирует ее.

Последний пункт имеет особо важное значение, потому что применение пеногасителей зачастую приводит к уменьшению смачивания поверхности. Кроме того, традиционные пеногасители действуют на основе нескольких различных механизмов, однако все они требуют присутствия гидрофобных материалов, разрушающих стенки пенных пузырей. Поэтому всегда присутствует риск того, что эти гидрофобные свойства породят нежелательные побочные эффекты.

Вещества «гемини», а также вещества более сложной структуры, могут действовать другим образом. Несмотря на то, что поверхностно-активные вещества обычно стабилизируют пену, различные типы поверхностно-активных веществ могут нарушать ее устойчивость. На практике было обнаружено, что комплексные поверхностно-активные вещества, антагонистично реагирующие на присутствие других поверхностно-активных веществ, могут впитываться в стенки пузырей и нарушать устойчивость пены, конфликтуя с другими поверхностно-активными веществами. Самыми простыми из этих материалов являются ацетиленовые диолы, распространяемые компанией Air Products. Компания Cognis запатентовала ряд «звездообразных» пеногасителей и смачивателей со сверхразветвленной структурой, в которой используется тот же принцип.

Компания Sasol разработала систему Ceralution®, которая представляет собой сбалансированную комбинацию гемини ПАВа (Dicocoylethyenediamine PEG-15 Sulfate) с несколькими видами сырья для косметики, являющаяся фундаментом для простого и эффективного создания стабильных эмульсий для косметических средств: спреи низкой вязкости, содержащие органические и физические фильтры, пигменты, эмоллиенты; крема, лосьоны с содержанием различных полярных или неполярных масел, увлажняющие муссы, спреи для салфеток и т.п.

             
Рис. 3. Молекулярная структура «Гемини» ПАВ.

1. Ceralution® H – эмульгаторная-диспергаторная система в средствах по уходу за кожей (INCI: Behenyl Alcohol, Glyceryl Stearate, Glyceryl Stearate Citrate, Sodium Dicocoylethylenediamine PEG-15 Sulfate) создан для эффективного формирования стабильной жидко-кристаллической гелевой структуры, позволяющей вводить различные масла, устойчивой к электролитам работать при pH от 3 до 8;
2. Ceralution® F – гидрофильный эмульгатор и со-Пав в очищающих рецептурах (INCI: Sodium Lauroyl Lactylate, Sodium Dicocoylethylenediamine PEG-15 Sulfate);
3. Ceralution® C – концентрированная готовая преэмульсия для холодного способа производства (для спреев, кремов, лосьонов и т.п.) (INCI: Water, Caprylic/Capric Triglyceride, Glycerin, Ceteareth-25, Sodium Dicocoylethylenediamine PEG-15 Sulfate, Sodium Lauroyl Lactylate, Behenyl Alcohol, Glyceryl Stearate, Glyceryl Stearate Citrate, Xanthan Gum).

Создание стабильных спреев для тела (солнцезащитные, ухаживающие, увлажняющие) а также спреев для салфеток – непростая задача, т.к. необходимо добиться стабильности системы при высоких температурах в течение длительного периода, в то же время важно иметь возможность добавлять масла различной полярности. При комбинации Ceralution® H и Ceralution® F (добавление очищающей смеси «гемини» ПАВа CLF в эмульгатор, формирующий многослойную ЖК гелевую структуру CLH – см. рис. 2), возможно «отключить» образование гелевой структуры без потери гибкости системы, сохранив эффективность и возможность вводить электролиты в эмульгатор на базе «гемини» ПАВа и создать эффективную, чрезвычайно стабильную эмульсию для спреев. Даже небольшое количество позволяют создать эффективную, стабильную наноэмульсию, средний размер капелек – около 370 нм. Данная эмульсия дает большие преимущества и возможности по вариации состава рецептуры:

1. ввод масляной фазы от 10 до 40 %;
2. ввод абсолютно любых типов масел (полярных, неполярных, силиконовых, УФ-фильтров;
3. ввод электролитов (водораствор. УФ-фильтры, соли, в т.ч. NaCl, ACH);
4. ввод до 8 % этанола (как консерванта или для охлаждения);
5. совместимость с гликолями, инкапсулированными витаминами, активными агентами (регуляторами потоотделения, антивозрастные добавки);
6. сокращение производственных затрат.

Рис. 3. Стабилизация эмульсии «масло в воде» при помощи многослойной жидко-кристаллической структуры.

              Кроме того на основе CLH и CLF был разработан сбалансированный эмульсионный концентрат CERALUTION® С , образующий при добавлении масляной фазы HIPR (High Internal Phase Ratio) эмульсию с самоэмульгирующимися свойствами. Данная эмульгаторная система обеспечивает легкую диспергируемость, высокую устойчивость, является очень гибкой и позволяет производителю создавать широкую гамму продуктов, напр. Лосьонов, кремов, влажных салфеток – от предельно низкого ценового сегмента до самого высокого.

При создании кремов очень часто применяют теорию жидко-кристаллической гелевой структуры. Этот же концепт был использован при создании Ceralution H®. Помимо улучшенной стабильности такие системы показывают чрезвычайно низкое поверхностное натяжение, что способствует диспергированию внутренней фазы и позволяет добиться очень маленьких минимальных размеров частиц. При введение «гемини» ПАВа перечисленные характеристики ЖК системы проявляются еще больше.
              Кроме того, структура гелевых систем способна в некотором смысле воспроизводить верхний слой кожи (stratum corneum): т.к. липиды кожи организованы как двухслойные структуры в сложной комбинации жирных кислот, керамид, холестерина и др. компонентов, «гемини» ПАВы, как первичные структурирующие агенты, могут воспроизводить некоторые важные структуры в этих натуральных двухслойных структурах и помогают «подтолкнуть» системы в область ламелярной фазы. Таким образом, эмульгаторная смесь «гемини» ПАВа дополняет натуральные липиды кожи, воспроизводя двухслойную структуру кожи. Многофункциональность систем Ceralution также заключается в том, что структура молекулы «гемини» ПАВа чрезвычайно совместима со структурой молекул керамидов, которые, особенно Керамид 3 (N-Octadecanoyl-phytosphigosin) с большим трудом поддаются вводу в рецептуры кремов или лосьонов. В связи с этим, одним из существенных преимуществ Ceralution является простота производства кремов или лосьонов с содержанием керамидов без каких-либо доп. Разработок.