Применение поверхностно-активных веществ в фармации

Применение ПАВ в фармации.

Поверхностно-активные вещества заняли важное место в производстве жидких и мягких лекарственных форм в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, солюбилизаторов.

Применение их для медицинских целей выдвигает ряд требований:

       должны быть биологически безвредными, нетоксичными;

       химически индифферентными по отношению к веществам, входящим в состав препарата, материалам технологического оборудования, упаковочным материалам,  к факторам окружающей среды в процессе изготовления препарата и при хранении;

       не должны вызывать аллергических реакций;

       должны придавать лекарственной форме требуемые свойства;

       должны проявлять необходимые функциональные свойства при минимальном содержании в препарате.

       должны способствовать проявлению требуемого фармакологического эффекта,

       не подвергаться микробной контаминации, 

       выдерживать стерилизацию,

       не оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства препарата или улучшать их,

       быть экономически выгодными.

Из анионных ПАВ в фармации применяют мыла – соли высших карбоновых кислот со щелочными и щелочноземельными металлами. Мыла служат эмульгаторами 1 и 2 рода, солюбилизаторами, стабилизаторам и мазей и кремов.

Катионные ПАВ – соли аммониевых, сульфониевых и фосфониевых оснований – используют в фармации как бактерицидные и дезинфирующие средства.

Из неионогенных ПАВ в фармации применяют твины (эмульгаторы 1 рода, солюбилизаторы гормонов, масел, витаминов, антибиотиков), плюроники (солюбилизаторы витаминов, антибиотиков, шампуней и зубных паст).

Широко применяются жирорастворимые неионогенные ПАВ, образованные на основе одноатомных спиртов алифатического ряда (додецилового С12Н25ОН, тетрадецилового С14Н29ОН, октадецилового С18Н37ОН). Они являются эффективными эмульгаторами 2 рода.

Поверхностно-активные вещества как эмульгаторы.

Эмульсии представляют собой дисперсии одной жидкости в другой, при этом очевидно, что эти две жидкости не смешиваются друг с другом. Почти все эмульсии содержат воду в качестве одной из фаз и органическую жидкость («масло») в качестве другой фазы. Эмульсии можно разделить на два основных типа: «масло в воде» и «вода в масле». Если масло диспергировано в воде без добавок поверхностно-активных веществ или каких-либо стабилизаторов других типов, устойчивость эмульсии очень низкая. Капли масла сталкиваются друг с другом, что вызывает их слияние, т.е. коалесценцию. Скорость движения индивидуальных капель под действием гравитационных сил пропорциональна разнице плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды, а также квадрату радиуса капель и обратно пропорциональна вязкости дисперсионной среды. Отсюда следует, что важно получать эмульсии с каплями малого размера и стремиться предотвратить слияние этих капель.

Стабилизация эмульсий.

1.       Электростатическая стабилизация. Электростатическая стабилизация эмульсий с помощью ионных (в частности, анионных) поверхностно-активных веществ очень широко распространена. Кроме того, для этой цели можно использовать полиэлектролиты. Электроста­тическая стабилизация основана на отталкивании, которое возникает при пере­крывании двойных электрических слоев, существующих вокруг частиц. В ре­зультате перекрывания в этой зоне повышается концентрация ионов, что приводит к проигрышу в энтропии.

2.       Стерическая стабилизация. Стерическая стабилизация достигается с помощью неионных поверхностно-активных веществ с длинными полиоксиэтиленовыми цепями (полярными груп­пами). Неионные полимеры также часто используются для обеспечения стерической стабилизации. Для обеспечения эффективной стерической стабилизации необходимо выполнять следующее требование: дисперсионная среда должна быть хорошим растворителем для полимерных цепей, которые распространяют­ся от поверхности в окружающую среду. Стерическая стабилизация обусловлена отталкиванием, возникающим вследствие понижения энтропии, когда полимер­ные цепи от двух капель начинают перепутываться.

Рис. 1. Электростатическая и стерическая стаби­лизации, обеспечиваемые анионными и неионными поверхностно-активными веществами соответственно.

3.       Стабилизация ламелярными жидкими кристаллами. Поверхностно-активные вещества могут образовывать вокруг капель мультислои с образованием ламелярной жидкокристаллической фазы. Эти многослойные структуры стабильны и могут обеспечивать очень большое время жизни эмульсий. В случае стабилизации жидкокристаллической фазой затрачи­вается минимальная энергия для получения эмульсий. Это так называемое «спонтанное эмульгирование». На рис.3 показаны ламелярные жидкие крис­таллы на поверхности капли масла.

4.       Стабилизация эмульсий твердыми частицами. Для стабилизации эмульсий можно использовать твердые частицы. Частицы должны быть малы по сравнению с каплями эмульсии и достаточно гидрофобны. Наилучший эффект достигается, когда частицы образуют с каплями масла краевой угол ~90°. Такие частицы считаются сбалансированными, поскольку они в равной мере погружены в обе жидкие фазы. Гидрофобные бел­ки, часто белки в изоэлектрической точке, могут действовать аналогичным об­разом.

5.       Комбинация механизмов стабилизации . Как упоминалось ранее, в стабилизации эмульсий часто проявляется несколько механизмов. Во многих системах сочетаются электростатическая и стерическая стабилизация; в этом случае иногда говорят об «электростерической» стабили­зации. Например, такая стабилизация происходит в эмульсиях технического на­значения, стабилизированных этоксилированными жирными спиртами и додецилсульфатом натрия. Маргарины, будучи эмульсиями типа «вода в масле», могут быть устойчивыми за счет трех механизмов стабилизации: анионные фосфолипиды обеспечивают электростатическую стабилизацию, биополимеры — стерическую, а кристаллы жира — стабилизацию твердыми частицами.

Синергизм и антагонизм эмульгаторов.

Обращение фаз. Иногда применяют не один, а смесь из двух или более эмульгаторов, например, смесь аравийской камеди и трагаканта, желатины и абрикосовой камеди и т. д. При этом часто удается достигнуть повышения дисперсности и стойкости эмульсий (синергизм эмульгаторов). Однако следует учитывать, что в зависимости от свойств эмульгаторов эмульсии могут разрушаться (антагонизм эмульгаторов).

При прибавлении эмульгатора противоположного типа эмульсии типа М/В могут превращаться в эмульсии типа В/М. То же может происходить и при увеличении количества эмульгированной фазы. Такое явление называется обращением фаз эмульсий. При этом вначале образуются оба типа эмульсий, но затем остается или преобладает одна более устойчивая система. Для обращения фаз известное значение имеет также соотношение объема фаз. Поэтому для приготовления фармацевтических эмульсий необходимо пользоваться только определенными эмульгаторами и брать их в установленных отношениях.

Устойчивость эмульсий зависит как от свойств примененного эмульгатора, так и других факторов, о которых уже упоминалось при рассмотрении суспензий. Устойчивость эмульсии тем выше, чем больше ее дисперсность; чем ближе удельный вес дисперсной фазы к удельному весу дисперсионной среды; чем меньше межфазное поверхностное натяжение; чем выше вязкость дисперсионной среды.

Однородность эмульсии может нарушаться вследствие происходящего отстаивания («образование сливок»). В этом случае происходит не слияние капелек дисперсной фазы, а лишь накопление их в верхнем слое эмульсии. Такая эмульсия может быть полностью восстановлена при энергичном взбалтывании. Если же происходит расслоение эмульсии в результате коалесценции, то такую эмульсию восстановить обычно не удается. Эмульсии являются благоприятной средой для развития микроорганизмов. Поэтому существенное значение для повышения устойчивости эмульсий может иметь их приготовление в условиях, предохраняющих от попадания микроорганизмов.

Основные эмульгаторы, применяемые для приготовления эмульсий.

Для приготовления аптечных эмульсий раньше достаточно широко применялись камеди, пектиновые вещества и слизи. По своей природе они должны быть отнесены к анионоактивным эмульгаторам, поскольку все они представляют собой соли полиарабиновой (камеди) и других полиуроновых кислот. В связи с этим не исключена возможность, что в высоком эмульгирующем эффекте этих веществ, помимо адсорбционной пленки, известную роль играет также двойной электрический слой образующийся на поверхности капелек в результате ионизации присутствующих ионогенных групп. Растительные слизи представляют собой вещества, близкие к полисахаридам.  Слизи образуются в результате «слизистого» перерождения клеток эпидермиса (например, у семян льна), отдельных клеток, разбросанных в тканях растительного организма, слизистых клеток в клубнях ятрышника или корнях алтея и межклеточного вещества (у водорослей). Разбухая в воде, слизь образует вязкие растворы. В частности, слизь салепа обладает достаточной эмульгирующей способностью. Пектиновые  вещества широко распространены в растениях: в овощах, плодах, листьях, семенах и корнях. Они входят в состав клеточных стенок, склеивая соседние клетки между собой. Одним из характерных свойств пектиновых веществ является их высокая желатинирующая способность. Пектиновые вещества – высокомолекулярные полимерные вещества. Их структурная основа – частично этерифицированная метиловым спиртом полигалактуроновая кислота.

В условиях аптеки часто в качестве стабилизатора эмульсий применяется желатоза. Это амфотерный эмульгатор, представляющий собой продукт неполного гидролиза желатина. Порошок трудно стандартизуется, гигроскопичен и может быть контаминирован микрофлорой. Поэтому такие эмульсии имеют ограниченный срок хранения. Иногда желатозу заменяют сухим молоком, яичным желтком или крахмальным клейстером.

Подобно крахмалу, молекулярные цепи целлюлозы построены из остатков глюкозы, но отличаются пространственным расположением этих звеньев. Благодаря наличию гпдроксильных групп целлюлоза способна этерифицироваться, образуя производные, обладающие высокой стабилизирующей способностью. Метилцеллюлоза представляет собой метиловые эфиры целлюлозы различной степени этерификации; растворима в воде. Карбоксилметилцеллюлоза является эфиром целлюлозы и гликолевой кислоты. Применяется в виде натриевой соли (натрий-карбоксиметилцеллюлоза), поскольку сама карбоксиметилцеллюлоза в воде нерастворима. Метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза для  приготовления аптечных эмульсий используются в виде 1-2 % растворов.

Эмульгатор Т-2. Диэфир триглицерина. Воскоподобная, твердая (при 20 %С) желтого или светло-коричневого цвета.  Получают этерификацией тримера глицерина предельными жирными кислотами с 16-18 атомами углерода (или только стеариновой кислотой) при температуре 2000 С.

   В качестве общего положения следует указать, что эмульгирующее действие неионогенных ПАВ тем эффективнее, чем лучше сбалансированы полярные и неполярные части молекулы эмульгатора между обеими фазами эмульсии. Это значит, что дифильная молекула (если эмульгатор хороший) должна обладать сродством как к полярным, так  и неполярным средам. Только при условии сбалансированности молекулы эмульгатора будут находиться на межфазной поверхности, а не будут растворяться преимущественно в какой-нибудь одной из фаз.

   Молекулы эмульгатора Т-2 можно отнести к хорошо сбалансированным, поскольку для получения 100 мл устойчивой 10 % эмульсии его расходуется всего 1,5 г.  Правило сбалансированности распространяется и на ионогенные эмульгаторы. В этом случае сбалансированность определяется, с одной стороны, длиной углеводородной цепи, с другой – сродством ионогенной группы в воде.

Казеин дает высокодисперсные эмульсии. Казеин выделяется из казеиногена – белка молока, содержит 23,3 % глутаминовой кислоты, много лейцина (9,7 %), серина (7,7 %), лизина (7,6 %), тирозина (6,7 %), валина (6,5 %) и  аспарагиновой кислоты (6,1 %). В качестве эмульгатора может быть использован также сухой молочный порошок, которым можно эмульгировать масло в соотношении 1:1. В сухом молоке находятся белки – казеиноген (фосфопротеид) и молочные – альбумин и глобулин. Амфолиты, в частности фосфатиды растительного и животного происхождения, используются не только в фармации, но и весьма широко в пищевой промышленности   Технология лекарственной формы: выписана жидкая лекарственная форма для внутреннего применения, представляющая собой комбинированную систему, состоящую из масляной эмульсии с жирорастворимым лекарственным веществом и

Основные эмульгаторы, применяемые в технологии эмульсионных мазей.

   Эмульсионные основы дают возможность вводить лекарственные вещества как в водную, так и в масляную фазы. Это же делает возможным приготовление мазей комбинированного типа и разной сложности по составу лекарственных средств.

1. Эмульсионные основы типа В/М

В качестве эмульгаторов используются маслорастворимые ионогенные и неионогенные ПАВ. Среди ионогенных эмульгаторов превалирует группа анионактивные ПАВ, причем в основном мыла.

   Эмульгаторы – поливалентные мыла. Многовалентные металлические мыла в состоянии образовывать высокодисперсные эмульсии типа В/М с высоким содержанием воды (до 70 %) в качестве дисперсной фазы. Это свойство многовалентных металлических мыл и было положено в основу работ ВНИИФ с эмульсионными мазевыми основами. ВНИИФ рекомендовал в качестве эмульгатора цинковое мыло комплекса жирных кислот растительного мыла – эмульгатор №1. В отдельные прописи мазей (ихтиоловая) вместо цинкового мыла входит кальциевое мыло – эмульгатор №2. Наконец, для получения эмульгатора не обязательны растительные масла. С равным успехом можно использовать смоляные кислоты (канифоль) – эмульгатор №3.

   Значительно шире для приготовления эмульсионных мазевых основ применяют эмульгаторы неионогенного характера. В их ассортимент входят: высокомолекулярные алифатические спирты и их производные, высокомолекулярные циклические спирты и их производные, эфиры многоатомных спиртов, жиросахара.

   Эмульгаторы – высшие жирные спирты и их производные.  Ценными компонентами мазевых основ, нашедшими широкое применение, являются продукты омыления спермацета: цетиловый спирт   C16H33OH  и стеариловый спирт   C18H37OH.  Первый плавится при 50 C, второй – при 59 C. Оба являются хорошими эмульгаторами. Мазевые основы, содержащие их в количестве 5 – 10 %, способны инкорпорировать значительные количества водных жидкостей (до 50 %), образуя эмульсии типа В/М.

   Главным источником высокомолекулярных спиртов является кашалотовый жир, в котором основными являются цетиловый и олеиновый спирты. В туловищном жире их содержится до 90%, в полостном – свыше 70%.

  К производным высших жирных спиртов относится эмульгатор КО, применяемый в производстве косметических мазей. Они представляет собой калиевую соль эфира высокомолекулярных спиртов и фосфорной кислоты. Сплав, состоящий из 30 % эмульгатора КО и 70 % высокомолекулярных спиртов кашалотового жира, получил название эмульсионного воска. Это твердая однородная масса светло-кремового цвета, имеет pH  5,8 – 7,0, хорошо сплавляется с жирами, маслами, углеводородами. При содержании 5 %  эмульсионного воска в вазелине эмульгируется 28 % воды.