Туберкулез

В первую очередь  следует подчеркнуть, что в прямых опытах, когда с помощью иммунных сывороток пытались усилить устойчивость к туберкулёзу интактных животных, обычно получали отрицательные результаты. Многие исследователи считают антитела «свидетелями» иммунитета, предполагая, что синтез антител (его активность) отражает напряжённость резистентности к туберкулёзу, но не лежит в основе борьбы с микобактериями.

Клеточный иммунитет.

В течение  многих лет единственным методом  изучения клеточного иммунитета была кожная туберкулиновая проба; кроме  того, в 20-30 годы была выполнена серия  опытов по изучению стимулирующего и подавляющего действия туберкулина и убитых микобактерий на пролиферацию и миграцию клеток в эксплантатах иммунокомпетентных органов, которые лишь недавно нашли объяснение как реакции клеточного иммунитета.

Установлено, что реакции клеточного иммунитета заключаются во взаимодействии Т-лимфоцитов с антигеном и последующей мобилизации других субпопуляций Т-лимфоцитов или макрофагов, выполняющих эффекторные функции.

При туберкулёзе  и вакцинном процессе БЦЖ была изучена динамика пролиферации клеток-эффекторов клеточного иммунитета в тимусзависимых зонах селезёнки и лимфатических узлов.

При туберкулёзе  был изучен также синтез медиаторов клеточного иммунитета – веществ, синтезируемых  преимущественно Т-лимфоцитами после  контакта с соответствующими антигенами и в отсутствии лимфоцитов, выполняющие их некоторые функции. Всё это позволило предположить, что различные проявления клеточного иммунитета зависят от деятельности разных субпопуляций Т-лимфоцитов, которые имеют различное функциональное назначение (в частности при туберкулёзе)

Проведённые опыты in vitro позволили установить, каким  образом клетки – эффекторы клеточного иммунитета (Т-лимфоциты) оказывают  регулирующее действие на течение туберкулёзной  инфекции.

В настоящее  время установлено, что микобактерии разрушаются и размножаются исключительно внутриклеточно и преимущественно в макрофагах. Таким образом, фагоцитоз является основным механизмом разрушения микобактерий. Следует подчеркнуть, что фагоцитоз – это не иммунологический механизм защиты, поскольку фагоцитарные реакции лишены главного свойства иммуного ответа – специфичности.

Многие исследователи  считают, что фагоцитоз при туберкулёзе  является незавершённым, т.е. микобактерии захватываются, но не разрушаются фагоцитирующими  клетками.

Таким образом, можно сделать вывод, что клеточный иммунитет является центральным звеном резистентности к туберкулёзу и что клетки – эффекторы клеточного иммунитета, вероятно, оказывают своё регулирующее действие на течении туберкулёзной инфекции, усиливая фагоцитарную активность макрофагов.

Иммунологическая  толерантность

Иммунологическая  толерантность – это феномен, о значении которого в трансплантационной иммунологии и при аутоиммунных состояниях известно довольно много, но роль которого при инфекциях, в том числе при туберкулёзе, изучена пока недостаточно.

Некоторыми  исследователями было показано, что  сочетанным введением полиантигена БЦЖ и циклофосфана мышам можно  индуцировать у них толерантность  к последующему введению антигенов  микобактерий с подавлением преимущественно  клеточного иммунитета.

В других экспериментальных  исследованиях установлено, что  иммунологическое отклонение при индукции с помощью введения РРД синтеза  противотуберкулёзных антител (в высоких  титрах) и ингибация развития клеточного иммунитета  отрицательно влияют на течение туберкулёзного процесса, способствуя его более быстрой диссеминации.

Эти исследования свидетельствуют о том, сто толерантность  может играть определённую роль в  патогенезе туберкулёза. Толерантность  может также оказать своё отрицательное  действие при хроническом массивном инфицировании. Ещё большее значение может иметь в патогенезе туберкулёзной инфекции иммунологическое отклонение, когда вследствие тех или иных причин гиперпродукция антител ингибирует клеточный ммунитет и, таким образом, снижает, вероятно, защитный потенциал организма.

Иммунологическая  память.

Иммунологическая  память при туберкулёзе развивается  по тем же основным законам, что и  при введении любого антигена, с  учётом особенностей, обусловленных  персистированием в организме живого возбудителя.

Иммунологическую  память сохраняют специальные клеточные  элементы (Т- и В-клетки памяти), а  присутствие антигена (в любой  форме) для поддержания иммунологической памяти не является необходимым. Вместе с тем хорошо известно, что после  вакцинации БЦЖ в эксперименте в клинике повышенная сопротивляемость к туберкулёзу и туберкулиновая чувствительность кожи продолжается значительно дольше того времени, когда в организме обнаруживаются микобактерии БЦЖ. Leford (1976) установил, что «лечение» рифампицином и изониазидом животных, вакцинированных БЦЖ, приводит к элиминации микобактерий БЦЖ. Но не оказывает влияния на клеточный иммунитет и сопротивляемость к последующему заражению вирулентной культурой. Это наблюдение является веским доводом в пользу высказанного нами ранее мнения о том, что иммунологическая память при туберкулёзе (в смысле сохранения определённого уровня приобретённой резистентности в результате предыдущего контакта) не зависит исключительно от персистенции живых микобактерий.

Аллергия.

Аллергия  – один из феноменов иммунитета. Известно, что аллергия, как и  другие реакции иммунитета, действительно  в разных ситуациях может быть полезной, и вредной для организма. Однако с точки зрения современной  иммунологии и аллергологии очень  мало известно о том, какую истинную роль играет аллергия при туберкулёзе, каков её субстрат. Аллергические реакции (как и любые реакции иммунитета), вероятно, могут быть как гуморального (немедленная аллергия), так и клеточного (замедленная аллергия) типа. Хорошо известно, что немедленная аллергия при широком круге аллергических заболеваний реализуется как «побочный» неспецифический эффект реакции антиген – антитело (чаще всего антител особого класса IgE). Специальные исследования роли немедленной аллергии при туберкулёзе немногочисленны, однако они показали, в частности, что антитела IgE не имеют существенного значения в патогенезе туберкулёзной инфекции. Возможно, при туберкулёзе в аллергических реакциях играют роль другие антитела.

Ещё более  сложен вопрос, касающийся аллергии замедленного типа. Субстрат такого типа аллергических реакций пока неизвестен. Таким субстратом может быть определённая субпопуляция Т-лимфоцитов или определённый медиатор, синтезируемый ими.

Иммуногенетика  туберкулёза.

В основе развития (или неразвития) заболевания, в том числе туберкулёза, а также в основе взаимоотношений микроорганизм – возбудитель в процессе инфекции, помимо различных внешних факторов, могут лежать внутренние причины, обусловленные, в частности, генотипом данного макроорганизма. Это положение не вызывает сомнения, однако генетически могут быть детерминированы самые различные аспекты взаимодействия макроорганизма и микроба, среди которых иммуногенетическая характеристика макроорганизма является важным компонентом. Единственной возможностью изучения роли иммуногенетических механизмов в настоящее время является исследование связи сопротивляемости к туберкулёзу с известными генетическими единицами (локусами), детерминирующими иммунный ответ: генами, кодирующими трансплантационные антигены (Н₂  мыши, HLA человека); генами, кодирующими аллотипы иммуноглобулинов.

Показано, что  сопротивляемость к туберкулёзу  находится под полигенным контролем, доминантным признаком является резистентность к туберкулёзу и  что имеется ген (или группа тесно сцепленных генов) чувствительности, который в гомозиготном состоянии обусловливает особо высокую чувствительность к туберкулёзу. Установлено, что вакцинный эффект БЦЖ также в определённой мере детерминируется генетически и находится под контролем генов, расположенных как в Н₂-комплексе, так и вне его. Установлено также, что введение мышам антисыворотки против генетического маркера Т-клеток супрессоров способствует более благоприятному течению туберкулёзной инфекции; это свидетельствует о роли Т-супрессоров в патогенезе туберкулёза. Все эти данные однозначно свидетельствуют о том, что иммуногенетические механизмы играют существенную роль в патогенезе туберкулёзной инфекции.     
 

Туберкулёз  и наследственность.

Вопрос о  наследственности при туберкулёзе  давно привлекал внимание многих исследователей и различно решался в зависимости от уровня знаний. В тот период, когда возбудитель туберкулёза не был известен, считали, что туберкулёз – болезнь наследственная и что потомки больных туберкулёзом родителей уже при рождении имеют предрасположенность к этому заболеванию. С открытием возбудителя туберкулёза отношение к этому вопросу изменилось, и наследственность при туберкулёзе перестала признаваться.

Согласно  современным представлениям туберкулёз является инфекционным заболеванием, отличающимся преимущественно хроническим течением различных клинических форм, своеобразием специфических иммунологических и морфологических реакций. В настоящее время хорошо изучены биологические свойства возбудителя болезни, характер и условия заражения микобактериями туберкулёза. Сложилось чёткое представление о патогенезе этого заболевания, его клинических проявлениях, течении и исходах. Человек может заболеть туберкулёзом только  при попадании в его организм микобактерий туберкулёза. Однако проникновение в организм возбудителя туберкулёза – необходимое, но недостаточное условие развития болезни.

В зависимости  от эпидемиологической ситуации микобактериями туберкулёза инфицируется большинство  людей, но заболевает туберкулёзом лишь незначительная часть инфицированных – 5-15% и преимущественно в первые 1-2 года после заражения.

Опасность инфицирования  особенно велика для детей и взрослых, находящихся в близком контакте с больными, выделяющими микобактерии туберкулёза, особенно если бактерио-выделение постоянное и массивное.

Развившийся туберкулез отличается клиническим  полиморфизмом, что проявляется  различными формами заболевания  – от малых с бессимптомным  течением до обширных деструктивных  процессов в лёгких с выраженной клинической картиной, разной локализацией специфического процесса. В одних случаях развивается очаговый туберкулёз, в других – инфильтративный, у одних больных туберкулёз протекает скоротечно, у других он приобретает хроническое течение.

Приведённые выше данные свидетельствуют о том, что восприимчивость к туберкулёзу определяется не только факторами внешней среды и, прежде всего микобактериями туберкулёза, но и внутренними свойствами организма, различными у разных людей. Эта резистентность в свою очередь определяется наследственными (генетическими) факторами.

Все болезни  в зависимости от относительной  значимости наследственных и средовых факторов можно разделить по классификации  Н.П.Бочкова на 4 группы.

Первая  группа – это собственно наследственные болезни. Проявление патологического действия единичной мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. К заболеваниям этой группы относятся все хромосомные и генные наследственные болезни (болезнь Дауна, гемофилия, фенилкетонурия, ахондроплазия и др.).

Ко второй группе болезней наследственность является этиологическим фактором, но для её проявления необходимо соответствующие состояние организма, обусловленное вредным влиянием среды. К этим заболеваниям относятся, например, подагра, некоторые формы сахарного диабета, глаукома и др.

В третьей группе болезней этиологическими факторами являются влияние среды, однако, частота и тяжесть течения болезни существенно зависит от наследственного предрасположения. К заболеваниям этой группы относятся: атеросклероз, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь и др. которые под действием внешних факторов (иногда ни одного, а многих) гораздо чаще у лиц с наследственным предрасположением.

Среди населения  частота заболеваний с наследственным предрасположением во много раз  выше, чем частота моногенных заболеваний. Наблюдается семейное накопление, что свидетельствует о определённой роли генетически обусловленных факторов в их развитии.

В происхождении  болезни четвертой группы наследственность не играет заметной роли. К ним относится большинство травм, острых инфекционных заболеваний и др. Однако и при этих заболеваниях генетические факторы могут влиять на течение патологического процесса.

Если подходить  к туберкулёзу с позиции генетики, то его можно отнести к группе заболеваний с наследственным предрасположением или мультифакториальным (многофакторным) заболеваниям. В основе различия в восприимчивости к туберкулёзу у разных могут лежать как генетические так и средовые факторы.

Для изучения влияния различных наследственных факторов в развитие и течение туберкулёза сотрудниками Центрального НИИ туберкулёза Министерства здравоохранения СССР в условиях экспедиции проведено комплексное генетико-эпидемиологическое и иммуногенетическое исследование на различных территориях нашей страны, отличающихся по географическому положению этнической принадлежности населения эпидемиологической ситуации по туберкулёзу, с обследованием большого числа семей больных туберкулёзом лёгких, а также сплошным обследованием  методом флюорографии. В результате экстраполяции полученных данных у населения с учётом контингентов диспансера рассчитана частота туберкулёза в различных возрастных группах и в целом для всего населения обследованных территорий, что позволило сопоставить распространённость заболевания в семьях и в изучаемых этнических популяциях.