Противотуберкулёзные средства из разных химических групп

      Индивидуальная  защита. еры предосторожности. – Спецодежда из плотной ткани, резиновые перчатки, нарукавники, фартуки, обувь. Индифферентные и гидрофобные защитные мази. Все операции – автоматизированы. 

      Азотная кислота

      Токсическое действие. – Дым, содержащий NO₂, N₂O₅ и туман чистой HNO₃ раздражает дыхательные пути, может вызвать разрушение зубов, конъюнктивиты и поражение роговицы глаза. Действие паров HNO₃ резко усиливается при одновременном присутствии в воздухе различных аэрозолей дезинтеграции – SiO₂ и NaCl, моторного и минерального масел. Пары HNO₃ приблизительно на 25% токсичнее, чем NO₂. ПДК 5 мг/см³ – в США, у нас не определена[6] 

      3.1.2. Описание технологической  схемы

      1. Образование метилольных производных g-пиколина

      Процесс начинается со стадии метилирования g-пиколина. В реактор Р1, снабженным мешалкой, рубашкой и змеевиком загружают из сборника СБ1 50%-ный раствор формалина, а из сборника СБ2 – катализатор процесса – едкий натр (0,1н). g-Пиколин постепенно вводят из сборника СБ3 при комнатной температуре, которую поддерживают поступлением в змеевик воды 15-20 ^оС. Затем температуру поднимают до 100 ^оС введением в рубашку реактора Р1 горячего пара (2 атм). Реакция завершается за 2,5 часа. Формалин берут в 4-кратном избытке. Выход 70% от g-пиколина.

      После этого реакционная масса самотеком  в разогретом состоянии поступает  в нейтрализатор НТ. Туда же из сборника СБ4 поступает серная кислота в количестве, достаточном для осаждения щелочи.  

        

      2. Очистка метилольных производных g-пиколина

      Смесь из нейтрализатора при помощи насоса Н1 закачивается на друк-фильтр ДФ1 для очистки от грязи и осадка сульфата кальция. Задержанный осадок поступает на очистку. Фильтрат, содержащий метилольные производные, непрореагировавший g-пиколин, 2,6-лутидин, формальдегид и муравьиную кислоту, стекает в промежуточную емкость СБ5, откуда поступает в вакуум-выпарной аппарат ВВ для обезвоживания. 

      3. Тонкая очистка  метилольных производных g-пиколина

      Из  вакуум-выпарного аппарата горячий  сироп метилольных производных охлаждают в кристаллизаторе К1, выпавшие кристаллы метилольных производных при помощи насоса Н2 закачивают на фильтрующую перегородку друк-фильтра ДФ2. Отделенные крсталлы растворяют в растворителе СБ6 куда поступает активированный уголь из сборника СБ7. После очистки углем смесь при помощи насоса Н3 поступает на друк-фильтр ДФ3. Очищенные метилольные производные снова кристаллизуют в кристаллизаторе К2, откуда при помощи насоса смесь перекачивают на друк-фильтр ДФ4. Отделенные чистые кристаллы метилольных производных растворяют в кипящей воде в растворителе СБ8.  

      4. Окисление и фильтрация  метилольных производных g-пиколина

      Раствор с помощью насоса Н5 закачивают в  реактор Р2 где происходит окисление метилольных производных до изоникотиновой кислоты. Для этого из сборника СБ10 в реактор Р2 поступает 50%-ный раствор азотной кислоты, а из сборника СБ9 – катализатор – ванадат аммония и оксид меди. Начало реакции идет при температуре 60-80 ^оС, а затем ее поднимают до 105 ^оС.

      По  окончании реакции смесь охлаждают  и отфильтровывают на друк-фильтре ДФ5. Образующийся в результате реакции NO и N₂O₃ окисляются кислородом воздуха в водном растворе до азотной кислоты.

      Выпавшие  кристаллы изоникотиновой кислоты  растворяют в растворителе СБ11. Выход 85% на метилольные производные.

      Химизм:

        

      5. Получение гидразин-гидрата и его очистка

      В реакторе Р3 получают гидразин гидрат при смешении сернокислого гидразин-гидрата, поступающего из сборника СБ12 с оксидом кальция, поступающим из сборника СБ13. Непрореагировавшие компоненты отделяют на друк-фильре ДФ6.

      Химизм:

        

      6. Ацилирование и фильтрация гидразин-гидрата изоникотиновой кислоты

      Реакция ацилирования происходит в реакторе Р4 при температуре 129-130^оС с азеотропной отгонкой воды. Изоникотиновая кислота поступает из сборник СБ11, а гидразин-гидрат с друк-фильтра ДФ6. По окончании реакции смесь охлаждают до 20^оС, выпавшие кристаллы поступают на друк-фильтр ДФ7. Изониазид промывают холодной водой. Отделенные кристаллы растворяют в горячей воде в растворителе СБ14 при температуре 78-80^оС. Выход 85% на изоникотиновую кислоту.

      Химизм: 

        

      7. Получение фтивазида и его очистка

      В начале готовят раствор ванилина в растворителе СБ16. Ванилин поступает из сборника СБ15. Раствор поступает после фильтрации на друк-фильтре ДФ8 в реактор Р5, где происходит получение фтивазида при конденсации ванилина с изониазидом никотиновой кислоты, поступающим из растворителя СБ14. Температура конденсации 56-60^оС. Реакция завершается за 2 часа. Выход 97,15%.

      После выдержки реакционную массу охлаждают  и разделяют при 25-30^оС на центрифуге ЦФ. Хорошо отжатый фтивазид сушат при 70^оС в вакуум-сушилке ВС.

      Химизм:

      

      3.2. Солюзид

 

      Еще одним противотуберкулезным препаратом этой же группы является салюзид. Салюзид — продукт конденсации опиановой кислоты и гидразида изоникотиновой кислоты: 

        

      По  физическим свойствам салюзид представляет собой мелкокристаллический порошок зеленовато-желтого цвета. Легко растворим в щелочах и неорганических кислотах, трудно — в спирте и воде, нерастворим в эфире и хлороформе. Температура плавления 196—203°С.

      Салюзид получают аналогично фтивазиду — конденсацией в водном растворе эквимолекулярных количеств опиановой кислоты с гидразидом изоникотиновой кислоты при 70—80 °С в течение 2 ч.

      

      В медицинской практике при лечении  туберкулеза применяется салюзид растворимый, представляющий собой диэтиламиновую соль салюзида.

      Салюзид растворимый получают взаимодействием салюзида с диэтиламином в среде изопропилового спирта. Препарат выпускается в виде 5 или 10% водных растворов в ампулах, а также в порошках.

 

       Заключение 

      Туберкулез - это хроническая бактериальная  инфекция, которая, как никакая другая инфекция, вызывает наибольшее число  смертей по всему миру. Возбудитель  инфекции, микобактерия туберкулеза (палочка  Коха, бацилла Коха), распространяется воздушно-капельным путем. Первоначально  поражает легкие, однако инфекции могут  быть подвержены и другие органы.

      Считается, что микобактерией туберкулеза  инфицировано около 2/3 населения планеты. Однако у большинства инфицированных никогда не развивается сам туберкулез. Это происходит только у людей с ослабленной иммунной системой (особенно ВИЧ-инфицированных), когда бацилла преодолевает все защитные барьеры организма, размножается и вызывает активно текущее заболевание. Ежегодно активным туберкулезом заболевает около 8 миллионов человек, около 3 миллионов заболевших погибает.

      Возбудители туберкулеза очень изменчивы и быстро приобретают устойчивость к лекарствам, их трудно не только уничтожить лекарствами, но и обнаружить. Туберкулезом болеют не только люди, но и животные, которые могут быть источником инфекции. Палочка туберкулеза чаще всего передается воздушно-капельным путем. Опасны не только кашель, мокрота, но и пыль. Во влажных местах без доступа солнца возбудитель туберкулеза живет месяцами. Редко туберкулез получают с пищей (молоком или мясом), водой (если водоемы заражены стоками из туберкулезных больниц или ферм, где есть больной скот) или внутриутробно. Иногда туберкулезом заражаются через ранки на коже люди, занимающиеся вскрытием трупов или разделывающих мясные туши.

      Современной фармацевтической химией сделано достаточно много для борьбы с данным заболеванием. Известно, что к концу XIX столетия число умерших от туберкулеза  на земном шаре уменьшилось и составляло примерно 1,3-1,4 млн. чел., однако в 1900 году - уже 2,1. Открытие первых противотуберкулезных препаратов в 50-х годах прошлого столетия позволило сократить число умерших на Земле до 1,4 млн.

 

       СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ 

      

1. А.Е.Рабухин. Туберкулез органов дыхания у взрослых. М.:Медицина, 1976.
2. Сб. статей.Фтивазид. М.:Медицина, 1956.
3. Б.В.Пассет. Технология химикофармацевтических препаратов и антибиотиков. М.:Медицина, 1977.
4. И.А.Муравьев. Технология лекарств. М.:Медицина, 1980. – Том 1.
5. ГОСТ 20680-75. Аппараты с механическими перемешивающими устройствами вертикальные. Типы и основные параметры.
6. Н.В.Лазарев, Э.Н.Левина. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Том 1,2,3. Л.:Химия, 1976.