Противотуберкулёзные средства из разных химических групп

      Тиосемикарбазоны (I) содержат в своей молекуле группировку атомов, которая имеется и в других веществах, обладающих большой бактериостатической активностью по отношению к туберкулезной палочке: в производных тиадиазола (II), в амидразонах (III), в фталазонах (IV). 

        

      Группировка = N—NH—С— , свойственная этим соединениям, имеется и в молекулах гидразидов органических кислот.

      Поэтому представлялось интересным изучить  противотуберкулезное действие последних. Наиболее интересным для изучения представлялся гидразид никотиновой кислоты, так как эта кислота является веществом, участвующим в ферментативных процессах микро- и макроорганизма.

      К тому же В. А. Шорин в 1946г. установил, что амид никотиновой кислоты оказывает бактериостатическое действие на палочку туберкулеза и обладает химиотерапевтической активностью при экспериментальном туберкулезе животных. Два года спустя аналогичные результаты были получены и американскими авторами. Был синтезирован и подвергнут химиотерапевтическому исследованию гидразид никотиновой кислоты и ряд его производных — ацилированных соединений и гидразонов тех альдегидов, которые образуют наиболее активные против туберкулеза тиосемикарбазоны. Химиотерапевтическое исследование показало, что эти производные никотиновой кислоты хотя и обладали большой противотуберкулезной активностью in vitro (для некоторых веществ в разведении 1 : 100000), но на организм животных лечебного действия не оказывали.

      Значительно большей активностью in vitro и в организме животных обладают производные изоникотиновой кислоты: гидразиды и гидразоны.

      Гидразид изоникотиновой кислоты подавляет развитие туберкулезной микобактерии человеческого штамма в разведении 1 : 16000000 и активность его не снижается в присутствии сыворотки в отличие от других известных препаратов со столь же высокой противотуберкулезной активностью.

      Как неоднократно отмечено в молекулах  ряда производных гидразида изоникотиновой кислоты, обладающих противотуберкулезной активностью, содержится группа: 

        

      Эта группа рассматривается как «транспортная», т. е. она способствует проникновению  изоникотиновой кислоты через бактериальную  оболочку.

      Одним из наиболее эффективных противотуберкулезных препаратов является изониазид (тубазид), являющийся гидразидом изоникотиновой кислоты: 

        

      Изониазид представляет собой белый кристаллический порошок горьковатого вкуса легко растворимый в воде, трудно— в спирте и в хлороформе, практически нерастворимый в эфире. Содержание в препарате гидразида изоникотиновой кислоты не ниже 98%. Температура плавления 170—174°С.

      Изониазид обладает высокой противотуберкулезной активностью, применяется для лечения различных форм туберкулеза легких у взрослых и детей, а также при туберкулезе гортани и полости рта, слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта, при костно-суставном туберкулезе, красной волчанке.

      Микобактерии  туберкулеза быстро приобретают  устойчивость к изониазиду. Однако при этом они сохраняют чувствительность к стрептомицину и ПАСК, поэтому изониазид применяют в сочетании с этими противотуберкулезными средствами.

      Основным  путем производственного синтеза  изониазида является получение его из g-пиколина, входящего в состав b-пиколиновой фракции коксохимических оснований. Применяемый метод состоит в превращении содержащегося в ней g-пиколина в метилольные производные: 

        

      Метилольные производные окисляют азотной кислотой в изоникотиновую кислоту, которая представляет собой кристаллическое вещество от светло-желтого до желто-розового цвета с температурой плавления 322—325 °С.

      Отделяемая  от метилольных производных смесь оснований, содержащая b-пиколин и 2,6-лутидин, используется в производстве никотиновой кислоты.

      Необходимый для синтеза изониазида гидразин-гидрат получают обработкой гидразин-сульфата окисью кальция при температуре 80 °С:

      

      Затем в эмалированном аппарате ведут  прямое ацилирование гидразин-гидрата изоникотиновой кислотой при температуре 129—130 °С с азеотропной отгонкой воды: 

        

      Гидразид изоникотиновой кислоты кристаллизуется при охлаждении с выходом 85,6%.

      Изониазид является относительно токсичным препаратом. Под руководством проф. М. Н. Щукиной в 1952 г был синтезирован оригинальный отечественный противотуберкулезный препарат фтивазид, который аналогичен изониазиду по противотуберкулезному действию, но менее токсичен.  

      3.1. Фтивазид 

      Фтивазид обладает высокой химиотерапевтической активностью при туберкулезе и малотоксичен. Клинические наблюдения, проведенные в различных туберкулезных лечебных учреждениях, показали, что препарат при приеме внутрь обладает мощным лечебным действием при легочном и внелегочном туберкулезе. Препарат хорошо переносится больными. Уже суточные дозы в 0,2—0,3 г оказывают положительное действие, а дозы в 1,5—2 г обычно не вызывают побочных явлений.  

      3.1.1. Описание технологического  процесса

      1. Краткая характеристика сырья  и материалов

      Характеристика  сырья и материалов представлена в таблице 1.

 

       Таблица 1.

      Характеристика  сырья и материалов. 

       

      2. Краткая техника безопасности  на производстве 

      Фтивазид

      Раздражает  верхние дыхательные пути, вызывает снижение обоняния, субатрофические ринофарингиты, особенно у фасовщиц и сушильщиц.

      Индивидуальная  защита. Меры предупреждения. – Защита органов дыхания (респираторы «Астра», «Лепесток» и др.). Механизация фасовки. Местные вытяжные устройства. 

      g-Пиколин

      Пары  оказывают сильное раздражающее, а в более высоких концентрациях и общетоксическое действие (в первую очередь страдает нервная система). При хронических отравлениях вызывают дегенеративные изменения в печени и почках. Жидкий пиколин действует на кожу как раздражающее и фотосенсибилизирующее вещество.

      Хроническое отравление. – При вдыхании 0,02-0,04 мг/л в ряде случаев нервные и желудочно-кишечные расстройства. При воздействии чистого пиколина в лаборатории – кашель, рвота, понижение кислотности желудочного сока, сильное истощение, расстройства сна, равновесия, мелькание перед глазами, боли в руках, падение содержания гемоглобина в крови, анурия. Полагают, что пиколин нарушает обмен тиамина: лечение тиамином вызвало значительное улучшение. Имелись жалобы на слабость, раздражительность, повышенную чувствительность к охлаждению, тошноту, отрыжку и боли в подложечной области. Кровяное давление низкое; акроцианоз и гипергидроз кистей; отсутствие или резкое снижение брюшных рефлексов; иногда полиневрит с нарушениями чувствительности. Известны случаи бронхиальной астмы.

      Действие  на кожу. – Вызывает у людей воспаления с сильным жжением, обезжириванием кожи и образованием трещин. Фотосенсибилизатор.

      Индивидуальная  защита. Меры предупреждения. – Фильтрующий  промышленный противогаз марки А. Защита кожи. Фотозащитные кремы. Герметизация производственных процессов. Вентиляция. Устранение контакта кожи с пиколином. Недопущение к работе беременных женщин. 

      Изониазид (гидразид) изоникотиновой кислоты

      Токсическое действие. – В производственных условиях вызывал у рабочих контактные дерматиты и сенсибилизацию кожи.

      Индивидуальная  защита. Меры предупреждения. – Защита органов дыхания (респираторы «Астра», «Лепесток» и др.). Механизация фасовки. Местные вытяжные устройства. Работа в затемненных помещениях при  умеренной температуре. Защитная спецодежда, перчатки, герметичные очки. Строгое соблюдение мер личной гигиены, душ после работы, обязательная ежедневная стирка спецодежды, но не вытряхивания. Сменять белье и платье после работы. Профилактическое смазывание рук, лица и шеи. Использование светозащитных парфюмерных кремов. Устранение возможности прямого контакта с кожей.

      Гидрат  гидразина

      Общий характер действия. – Вызывает раздражение  слизистых оболочек верхних дыхательных  путей и глаз, нарушение функций  центральной нервной системы, изменения крови (гемолитическая анемия), поражения внутренних органов (особенно печени).

      Хронические отравления. – При 0,00005-0,0001 мг/л в  воздухе производственных помещений у рабочих было обнаружено уменьшение числа эритроцитов, уровня холестерина в крови, изменения кровяного давления. Выявлены частые заболевания, связанные с заболеваниями центральной нервной системы, печени и системы крови.

      Действие  на кожу. – Катаральное воспаление глаз и верхних дыхательных путей. Поражения кожи. У рабочих описаны  случаи аллергического контактного дерматита, сопровождавшегося перекрестной сенсибилизацией к другим производным гидразина. Возможны поражения ногтей.

      ПДК=0,1 мг/м³.

      Индивидуальная  защита. Меры предупреждения. – Тщательная защита органов дыхания и кожи. Возможно использование промышленного противогаза марки А или БКФ; защитные очки. Перчатки. Плотная, непроницаемая для гидразин-гидрата одежда. Полная герметизация аппаратуры. Устройство гладких стен, потолков, полов в помещении, где работают с гидразин-гидратом. Систематическая уборка помещений и оборудования. Быстрое смывание пролитого гидразин-гидрата. Общая и местная вентиляция. Защита емкостей с гидразин-гидратом от перегревания.  

      Гидроокись  натрия

      Действие  на кожу и глаза. – Действует на ткани прижигающим образом, растворяет белки с образованием щелочных альбуминатов. При попадании растворов или пыли на кожу и проникает в более глубокие ткани. После ожогов остаются рубцы. Растворы действуют тем сильнее, чем выше концентрация и температура. При постоянной работе с ними часто язвы на пальцах рук (после них рубцы, потливость); узелковые дерматиты; у работающих с горячими щелочными растворами – набухание и размягчение рогового слоя кожи рук, затем его постепенное удаление. На этой почве легко возникают экземы, особенно в суставных складках. Ногти становятся тусклыми, ломкими, отделяются от ногтевого ложа.

      Опасно  попадание даже самых малых количеств  NaOH в глаза; поражается не только роговица, но вследствие быстрого проникания NaOH в глубь, страдают и глубокие части глаза. Исходом может быть слепота.