Противотуберкулёзные средства из разных химических групп

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

      «Противотуберкулёзные средства из разных химических групп» 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

       Содержание: 

Введение

Этиология и патогенез туберкулеза

1. Противотуберкулезные  препараты

2. Технология  синтеза ПАСК

2.1. Химические  стадии процесса.

2.2. Описание  процесса.

3. Противотуберкулезные  препараты - производные изиникотиновой кислоты

3.1. Фтивазид

3.1.1. Описание  технологического процесса

3.1.2. Описание  технологической схемы

3.2. Солюзид

Заключение

СПИСОК  ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

 

       Введение. 

      Этиология и патогенез туберкулеза 

      Туберкулез — инфекционное заболевание, которое вызывается патогенными микробами, относящимися к роду Mycobacterium семейства широко распространенных в природе лучистых грибов — Actinomycetaсeае. Их морфологические и физиологические свойства разнообразны и изменчивы. Наряду с типичной тонкозернистой микобактерией туберкулеза (палочкой) встречаются ветвистые и нитевидные, длинные и коккообразные, частично или полностью утратившие свойство кислотоустойчивости, фильтрующиеся и L-формы возбудителя. У подавляющего большинства впервые заболевших туберкулезом и ранее не лечившихся от него людей в мокроте, моче, спинномозговой жидкости находят патогенные микобактерий, чувствительные к различным антибиотикам'.

      Определенное  значение имеет возрастной состав больных. Сравнительно чаще обнаруживают первично устойчивые микобактерии туберкулеза у детей и подростков и людей молодого возраста, заболевших в результате первичного заражения. У взрослых, особенно у пожилых людей, у которых туберкулез обычно имеет вторичный характер и возникает чаще в результате эндогенной суперинфекции или аутоинфекции, такого рода микобактерии выявляются реже.  

      1. Противотуберкулезные  препараты 

      Противотуберкулезные  препараты делят на две группы:

      I. Препараты первого ряда.

      К ним относятся основные противотуберкулезные препараты:

      1. Производные изоникотиновой кислоты  – изониазид (тубазид) и др.

 

       Гидразид изоникотиновой кислоты: 

        

      обладает  высокой терапевтической активностью  в отношении микобактерий туберкулеза.

      2. Фтивазид (3-метокси-4-оксибензилиден)гидразид изоникотиновой кислоты): 

        

      3. ПАСК. (Парааминосалицилат натрия или 4-амино-2-оксибензоат натрия): 

        

      уступает  по терапевтическим свойствам первым двум препаратам и большинству других, но очень удобен при совместном применении.

      4. Стрептомицина сульфат. Это антибиотик, образуется в результате жизнедеятельности  лучистых грибов.

      5. Рифампицин – самый активный:

      

      II. Препараты второго (резервного) ряда.

      К ним относятся:

      1. Этанбутол; 2. Циклосерин; 3. Пиразинамид; 4. Тиоацетазон; 5. Каномицин; 6. Флоримицин;

      7. Солютизон и др.

      Циклосерин отнсится к антибиотикам. Может быть полезен и синтетический вариант.

      D-4-амино-3-изоксазолизинон:

      

      Циклосерин обладает широким спектром действия. Задерживает рост микобактерий туберкулеза. Уступает по терапевтическому действию первому ряду, но действует на микобактерии, устойчивые к ПАСК.

      Этанбутол:

      

      +(NN`-этиленбис-[1-(оксиметил)-пропил]-этилендиаминодигидрохлорид). Обладает выраженным туберкулостатическим действием. На другие патогенные микроорганизмы не действует. Применяется при лечении различных форм туберкулеза. Применяется совместно с рифампицином.

      Гидразинамид:

      

 

      Более активен, чем ПАСК. Уступает изониазиду. Всегда используется с препаратом 1 ряда совместно.

      Все препараты второго ряда менее  активны, чем первого. Их назначение – действовать, когда микобактерии приобретают устойчивость к препаратам первого ряда.

      Препараты 1 ряда высокоэффективны, однако при  их применении довольно быстро развивается  устойчивость микобактерий туберкулеза. При изолированном применении препарата  устойчивые формы микобактерий могут  появиться уже через 2-4 месяца. Развитие устойчивости микобактерий наступает  значительно медленнее при одновременном  применении разных препаратов. Поэтому  современная антибактериальная  терапия туберкулеза является комбинированной. Больному одновременно назначают 2 или 3 препарата, причем комбинировать можно  препараты 1 ряда (изониазид+ стрептомицин + ПАСК) или 1 и 2 ряда ( изониазид + циклосерин или изониазид +этионамид). Противотуберкулезные препараты классифицируют также по степени их эффективности. Наиболее высокой бактериостатической активностью обладает изониазид, являющийся основным противотуберкулезным препаратом. Особенно при лечении впервые выявленных больных туберкулезом. Следом идет рифампицин. Остальные препараты располагаются по активности в следующий ряд

      Стрептомицин> Канамицин> Пиразинамид> Этионамид = пропионамид> Этанбутол> Циклосерин> ПАСК> Тиоацетазон.

      Большинство противотуберкулезных препаратов действует  на микобактерии туберкулеза бактериостатически, подавляя их размножение и уменьшая их вирулентность.

 

       2. Технология синтеза  ПАСК

      ПАСК - парааминосалицилловая кислота и ее натриевая соль.

      Механизм  действия ПАСК. Терапевтические параметры  – хорошо всасывается, проникает  в сыворотку крови и ткани  внутренних органов.

      Физико-химические свойства:

      Кристаллический белый порошок с желтым или  розовым оттенком. Легко растворим  в воде, трудно в спирте. Препарат может выпускаться в виде гранул, а также в виде 3% раствора для  инъекций. Температура плавления  ПАСК не в виде соли – 146-147^оС, трудно растворим в воде.

      2.1. Химические стадии  процесса.

      1. Карбоксилирование (сырье – м-аминофенол).

        

      2. Нейтрализация. 

        

 

       3. Получение натриевой соли ПАСК. 

      

      Механизм  реакции

 

      

      Как видно из приведенной схемы реакция  протекает по хелатному механизму, в соответствии с которым ион К играет роль электрофильного катализатора, повышающего полярность связи С=О (1®11). Фенолят – ион отщепляет протон от соединения 11, давая хелатную структуру 111. Без давления реакция идет до дикалиевой соли, под давлением до монокалиевой соли.. Ввиду того, что вода проявляет более сильные кислотные свойства, чем СО₂, она образует более прочные хелатные соединения с фенолами. Поэтому в присутствии влаги из фенолята выделяется свободный фенол. Во избежание этого необходимо тщательно высушивать реагенты перед реакцией.

Основные стадии технологического синтеза

      1. Собственно карбоксилирование; очистка калиевой соли ПАСК.

      2. Нейтрализация щелочного раствора; выделение парааминосалицилловой кислоты.

      3. Получение натриевой соли; очистка.

            М-аминофенол относится к соединениям средней активности, так как м-аминогруппа практически не повышает реакционноспособности кольца. Карбоксилирование таких фенолов производится в присутствии карбонатов и бикарбонатов щелочных металлов. Реакцию проводят в отсутствии влаги.

      2.2. Описание процесса. 

      В автоклав-карбонизатор загружают м-аминофенол и прокаленный карбонат калия в соотношении 1:2,5 по моль. Автоклав вакууммируют, смесь выдерживают при 125^оС 30 минут. Затем вакуум сбрасывают и подают СО₂ до давления 6 АТИ. Смесь выдерживают при 130^оС 6-7 часов. Смесь охлаждают, стравливают давление, в автоклав заливают воду, перемешивают и передавливают раствор калиевой соли в осадитель . В осадитель 5 добавляют NaHCO₃ для осаждения калиевой соли парааминосалицилловой кислоты, которую отделяют на центрифуге . Соль помещают в растворитель, растворяют в воде, добавляют активированный уголь и нагревают до 95-100^оС.

      Раствор соли через фильтр подается в кристаллизатор и охлаждается до 0^оС. Выпавшие кристаллы соли отделяют на нутч-фильтре. Очищенную соль помещают в нейтрализатор. Нейтрализацию осуществляют серной кислотой. Образующаяся парааминосалицилловая кислота выпадает в осадок, который отделяют на нутч-фильтре 22

      Если  нужно получить дигидрат, то в реактор загружают ПАСК и раствор NaHCO₃. Образующийся СО₂ удаляется из зоны реакции и поглощается раствором NaOH или КОН. Полученную соль перекристаллизовывают из воды с использованием активированного угля, сушат в пневмосушилке и отделяют в циклоне.

3. Противотуберкулезные  препараты - производные  изиникотиновой кислоты

      Важное  значение в медицине имеют производные изоникотиновой (g-пиридинкарбоновой) кислоты. Некоторые вещества этого ряда являются ценными химиотерапевтическими средствами противотуберкулезного действия. Сотрудники ВНИХФИ под руководством проф. М. Н. Щукиной провели большую работу по созданию и внедрению в производство препаратов - туберкулостатиков—производных изоникотиновой кислоты.

      Не  всякое вещество, тормозящее развитие туберкулезной бациллы в пробирке, даже в присутствии жидкостей организма, оказывает лечебное действие на организм животного и не всякое вещество, излечивающее туберкулез животных, хорошо действует на человека, больного туберкулезом. Ярким примером такого рода являются вещества класса тиосемикарбазонов, некоторые из которых, обладая туберкулостатической активностью в разведении до 1 : 32 000 000, прекрасно излечивают тяжелый экспериментальный туберкулез мышей. Эти животные переносят некоторые из препаратов в дозах до 50 мг на мышь при длительном применении, но люди плохо переносят тиосемикарбазоны (в среднем 0,2 г в день и меньше на человека), что сильно ограничивает лечебную ценность тиосемикарбазонов при туберкулезе человека.

      Был проведен синтез большого числа тиосемикарбазонов различных альдегидов жирного и ароматического ряда, некоторых кетонов и гетероциклических альдегидов, а также некоторых родственных тиосемикарбазонам соединений.

      Около 150 соединений было изучено по отношению к туберкулезной палочке in vitro, около 70 наиболее активных бактериостатических веществ изучено в эксперименте на животных.

      Эти исследования позволили сделать  выводы о зависимости строения и противотуберкулезного действия в этом ряду соединений и отметить, какие заместители благоприятствуют бактериостатической активности по отношению к туберкулезной палочке, наличие каких группировок связано с лучшей переносимостью препарата.