Лекарственные вещества принадлежащие к группе алкалоидов. Производные хинолизина, пирролизидина, пипиридина, тропана, хинолина, изохинол

Фармацевтическая  химия - лекция №1-2

Лекарственные вещества принадлежащие к группе алкалоидов. Производные хинолизина, пирролизидина, пипиридина, тропана, хинолина, изохинолина.

Алкалоиды - большая группа органических азотсодержащих веществ основного характера, главным образом растительного происхождения, реже животного, не являющихся продуктами распада белков и обладающих активным биологическим действием. 
Большинство алкалоидов по химическому строению являются производными различных азотсодержащих гетероциклов и относятся к третичным аминам.

Физические свойства алкалоидов 
Большинство алкалоидов - твердые кристаллические вещества, бесцветные, без запаха, горького вкуса. Некоторые алкалоиды в виде оснований являются жидкими веществами и обладают сильным неприятным запахом (колхицин, никотин, физостигмин). 
Большинство алкалоидов оптически активно. Алкалоиды-основания мало растворимы или практически нерастворимы в воде и хорошо растворимы в различных органических растворителях: спирте, эфире, бензоле и др. 
Соли алкалоидов, как правило, растворимы в воде и мало растворимы в 
органических растворителях. Исключение составляет спирт, который растворяет многие соли алкалоидов. Однако, из этого правила есть исключения: основания эфедрина, пилокарпина хорошо растворимы в воде, а некоторые соли - кокаина гидрохлорид и др. растворимы в хлороформе.

Методы выделения  алкалоидов из растительного сырья

1. Выделение алкалоидов  в виде солей. 
2. Выделение алкалоидов в виде оснований.

Методы разделения алкалоидов  
1 Дробная перегонка под вакуумом. 
2.По различной растворимости алкалоидов-солей и оснований. 
3. По различной силе основности алкалоидов. 
4. На основании химических особенностей. 
5. По различной адсорбционной способности.

Качественные  реакции алкалоидов 
Для установления подлинности алкалоидов используют общие, групповые и частные или специфические реакции. 
Общие реакции основаны на способности алкалоидов как оснований давать простые или комплексные соли с различными, чаще комплексными кислотами, солями тяжелых металлов и др. Эти продукты, как правило, нерастворимы в воде, поэтому реактивы называют осадительными, а реакции - осадочными. 
Общеалкалоидные осадительные реактивы: 
1. Раствор калия йодида йодированный (реактив Люголя, Вагнера, Бушарда). 
2. Раствор калия йодвисмутата (реактив Драгендорфа). 
3. Раствор ртути йодида в калия йодиде (реактив Майера). 
4. Раствор кадмия йодида в калия йодиде (реактив Марме). 
5. Фосфорномолибденовая кислота (реактив Зонненшгейна Н3РО4-12МоО3-2Н2О) - очень чувствительный реактив на алкалоиды и дает 
аморфные осадки желтоватого цвета, которые через некоторое время приобретают синее и зеленое окрашивание (вследствие восстановления молибденовой кислоты). 
6. Фосфорновольфрамовая кислота (реактив Шейблера H3PO4-12WoO3-2H2O). 
7. Кремневольфрамовая кислота (реактив Бертрана SiO2-12WoO3-4H2O). 
8. Свежеприготовленный 5% раствор танина. 
9. Насыщенный раствор пикриновой кислоты.

Перечисленные реактивы образуют осадки не со всеми алкалоидами, поэтому  при определениях нельзя ограничиваться 1-2 пробами, а необходимо провести реакцию  не менее чем с 4-5 реактивами. 
Аналитическое значение имеет лишь отрицательный результат этих реакций, поскольку с общеалкалоидными реактивами могут давать осадки и другие азотсодержащие органические вещества. 
Для алкалоидов также характерны цветные реакции со специальными реактивами. В основе этих реакций лежат следующие химические превращения: отнятие воды; окисление; отнятие воды и окисление одновременно; конденсация с альдегидами в присутствии водоотнимающих веществ. 
Специальные реактивы: 
1. Концентрированная серная кислота. 
2. Концентрированная азотная кислота. 
3. Смесь концентрированных серной и азотной кислот (реактив Эрдмана). 
4. Раствор молибдата аммония в концентрированной серной кислоте (реактив Фреде). 
5. Раствор формальдегида в концентрированной серной кислоте (реактив Марки). 
6. Раствор п-диметиламинобензальдегида в концентрированной серной кислоте (реактив Вазицки). 
Для некоторых алкалоидов эти реакции могут быть специфичными; проводят их с кристаллическими веществами в фарфоровых чашках.

Методы количественного  определения алкалоидов 
1. Метод ацидиметрии в неводных средах - принят для количественного определения, как солей, так и оснований. 
2. Методы нейтрализации: 
а) прямое титрование оснований кислотами; 
б) обратное титрование оснований кислотами; 
в) титрование солей алкалоидов в водно-спиртовой среде щелочью в присутствии фенолфталеина (с применением и без применения органического растворителя для извлечения основания алкалоида). 
3. Гравиметрический метод. 
4. Методы, основанные на индивидуальных химических  свойствах алкалоидов. 
5. Физико-химические методы.

Классификация алкалоидов 
В настоящее время принята химическая классификация, в основу которой положен характер углеродно-азотистого скелета молекулы алкалоида. Различают следующие группы алкалоидов: 
1. Алкалоиды, производные хинолизина(1) и хинолизидина (2)(цитизин, пахикарпин):

   
           1                                   2

2. Алкалоиды, производные тропана (атропин, гиосциамин, скополамин, кокаин):  
 
3. Алкалоиды, производные хинолина (хинин) (1) и изохинолина(опийные алкалоиды) (2):

                         
1                                                   2  
4. Алкалоиды, производные имидазола (пилокарпин): 
 
5. Алкалоиды, производные индола (гармин, стрихнин, резерпин): 
 
6. Алкалоиды, производные пурина (кофеин, теобромин, теофиллин):

 
7. Алкалоиды, производные 1-метилпирролизидина (платифиллин):

 
8. Алкалоиды, содержащие экзоциклический азот (сферофизин, эфедрин). 

 

Алкалоиды производные  хинолизина и хинолизидина

Цитизин (Cyttsinum)

 
Можно рассматривать как производное 1,2,3,4-тетрагидрохинолизона-6, который конденсирован с пиперидином.

Свойства 
Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок, легко растворим в воде, спирте, хлороформе. Температура плавления 154-157° С; удельное вращение от -120° до -123° (2% водный раствор).

Идентификация  
1. Реакция  нитрования ароматического кольца с последующим восстановлением нитрогруппы до аминогруппы и получением азокрасителя. 
2. С раствором Со(NO3)2 - осадок голубовато-зеленого цвета. 
3. С раствором FeCl3 - красное окрашивание, исчезающее при добавлении воды.

Количественное  определение 
Ацидиметрия; индикатор — метиловый красный

 
Применение. Стимулятор дыхания и кровообращения. 
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия влаги. Из цитизина готовят 0,15% водный раствор для инъекций - цититон.

Пахикарпина гидройодид (Pachycarpini hydroiodidum)

 
а-Спартеина гидройодид  
Пахикарпин обнаружен в надземных частях софоры толстоплодной.

Свойства  
Белый кристаллический порошок, легко растворим в хлороформе, растворим в спирте и воде, удельное вращение от +8,6° до +9,6° (7% раствор в спирте).

Идентификация 
1. Реакция на I-. 
2. Выделение основания пахикарпина, которое обнаруживают: 
а) по образованию пикрата пахикарпина (t° пл.); 
б) по реакции взаимодействия с парами брома и аммиака - появлениерозового окрашивания. 
3. Со щелочным раствором нитропруссида натрия - красно-коричневый мелкокристаллический осадок, растворяющийся в избытке НС1.

Количественное  определение

Ацидиметрия в неводной среде в присутствии ацетата ртути (II):

 
2. Аргентометрия (по HI). 
3. Алкалиметрия (по HI). 
4. Фотоколориметрия. 
Применение. Ганглиоблокатор; средство, стимулирующее мускулатуру матки. 
Хранение. В защищенном от света месте.

Алкалоиды производные  тропана

Тропан - бициклическая конденсированная система, состоящая из пиперидинового и пирролидинового циклов. Эти алкалоиды можно разделить на две группы: группа атропина (1) и группа кокаина (2): 
К группе атропина относятся атропин, гиосциамин, скополамин(производные спирта тропина). К группе кокаина относятся кокаин и его спутники (производные экгонина). 
Алкалоиды тропанового ряда содержатся в растениях семейства паслено-вых (красавка, дурман, белена и др.) 
 
1                                          2

Атропинасульфат (Atropini sulfas) Atropine sulphate

  
(тропинового эфира (+), (-) троповой кислоты сульфат, моногидрат)

Свойства 
Кристаллический порошок белого цвета или бесцветные кристаллы. Очень легко растворим в воде, легко растворим в 96 % спирте, практически нерастворим в эфире.

Идентификация 
1. Определяют: ИК-спектральные характеристики, оптическое вращение 10 % раствора (от - 0,5° до + 0,05°), температуру плавленияпикрата атропина (174° -179°С)(ГФУ). 
2. К субстанции прибавляют кислоту азотную дымящуюся и упаривают досуха на водяной бане - образуется полинитросоединение желтого цвета, которое растворяют в ацетоне и прибавляют метанольный раствор КОН - появляется фиолетовое окрашивание (реакция Витали-Морена на троповую кислоту) (ГФУ):

 
3.Реакции на сульфаты . 
4.Общая фармакопейная реакция на алколоиды — реакция с растворомкалия йодвисмутата . 
5. Образование бензальдегида (запах) при нагревании атропина с концентрированной H2SO4 в присутствии кристаллика К2Сг2О7. 
Специфическую примесь апоатропин определяют спектрофото-метрически.

Количественное  определение  
1. Ацидиметрия в неводной среде. Точку эквивалентности определяют потенциометрически: 
 
2. Алкалиметрия в спирто-хлороформной среде. 
3. Фотоколориметрия (по реакции с пикриновой кислотой) в растворе для инъекций. 
Применение. Холинолитическое (спазмолитическое, мидриатическое) средство. 
Хранение. В сухом, защищенном от света месте.

Близким по фармакологическому действию к атропину является:Скополамина гидробромид (Scopolaminihydrobromidum) 
 
Скопинового эфира(-) троповой кислоты гидробромид, тригидрат

Свойства 
Бесцветные прозрачные кристаллы; легко растворим в воде, растворим в спирте, очень мало растворим в хлороформе.

Идентификация 
1. Реакция на Вг-. 
2. Реакция Витали-Морена (на троповую кислоту). 
3. Определение температуры плавления (192°-196° С) и удельноговращения от -22° до -26° (5% водный раствор).

При испытании на чистоту  определяют апоатропин, апоскополамини др. восстанавливающие вещества по реакции с 0,1 М КМnO4 - розовая окраска не должна исчезать в течение 5 мин. Посторонние алкалоиды определяют добавлением раствора аммиака - не должно быть помутнения.

Количественное  определение  
1. Ацидиметрия в неводных средах в присутствии ацетата ртути (II). 
2. Аргентометрия в уксуснокислой среде, индикатор бромфеноловый синий. 
Применение. Холинолитическое средство. 
Хранение. В хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. 

 

Синтетические аналоги атропина  
Гоматропина гидробромид (Homatropinihydrobromidum) 
 
Тропинового эфира миндальной кислоты гидробромид

Свойства 
Белый кристаллический порошок без запаха, легко растворим в воде, трудно растворим в спирте.

Идентификация 
1. Реакция на Вг-. 
2. С раствором йода - бурый осадок перйодида. 
3. С раствором КОН- белый осадок, растворимый в избытке реактива. 
4.Основание гоматропина при нагревании со спиртовым раствором ртути дихлорида дает желтое окрашивание.  
Количественное определение  
1. Ацидиметрия в неводной среде. 
2. Алкалиметрия в водно-спиртовой среде в присутствии хлороформа. Применение. Холинолитическое (мидриатическое) средство. 
Хранение. В хорошо укупореной таре, предохраняющей от действия света.

Тропацин (Tropacinum) 
 
Тропинового эфира дифенилуксусной кислоты гидрохлорид 
Получают взаимодействием тропина с хлорангидридом дифенилуксусной кислоты.

Свойства 
Белый или со слабым кремовым оттенком кристаллический порошок, легко растворим в воде, спирте и хлороформе.

Идентификация. 
1. Реакция Витали-Морена. 
2. Реакция на Сl-. 
3. Определение температуры плавления (212°-216° С).

Количественное  определение  
1.Ацидиметрия в неводной среде. 
2.Тропацин в таблетках определяют аргентометрически (по Фольгарду);. 
Применение. Холинолитическое, противопаркинсоническое средство. Хранение. В хорошо укупоренной таре, предох. от действия света. 

 

Тропановые алкалоиды группы экгонина

Производное экгонина - кокаин выделен из листьев кокаинового куста. Помимо кокаина здесь содержатся также близкие по строению к нему спутники -циннамилкокаин и а- и (3-труксиллины, которые отличаются от кокаина характером органических кислот. Сопутствующие алкалоиды можно гидролизовать до экгонина, а затем получить кокаин.

Кокаина гидрохлорид (Cocainihydrochloridum) 
 
Метилового эфира бензоилэкгонина гидрохлорид

Свойства 
Бесцветные игольчатые кристаллы или белый кристаллическийпорошок без запаха, горького вкуса, вызывает на языке чувство онемения, очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте, растворим в хлороформе.

Идентификация 
1. Реакция на Сl- . 
2. С раствором КМnO4 образуется кристаллический осадок фиоле-тового цвета - перманганат кокаина (отличие от новокаина). 
3.При нагревании кокаина гидрохлорида с концентрированной H2SO4происходит кислотный гидролиз с образованием метилового спирта и бензойной кислоты, которые взаимодействуя, образуют метиловый эфир бензойной кислоты, имеющий характерный запах. При длительном стоянии выпадают кристаллы бензойной кислоты:

4. Определяют t° пл. (не ниже 195° С); удельное вращение от -71° до -73° (2,5% водный раствор); удельный показатель поглощения.