Капсулы. Виды капсул. Способы производства. Аппаратура. Оценка качества. Номенклатура

Современные автоматы по наполнению твердых желатиновых капсул позволяют инкапсулировать также небольшие таблетки или драже, а также их комбинации или комбинации различных сыпучих наполнителей.[1, 5, 8, 10]

 

Вещества, используемые для  изготовления оболочек капсул:

1. Желатин представляет собой продукт частичного гидролиза коллагена — распространенного в природе вещества белковой природы, образующего главную составную часть соединительной ткани позвоночных (прежде всего в коже, костях, сухожилиях, рогах, копытах). В основе его молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, основными из которых являются глицин (до 30%), а также аланин, пролин, гидроксипролин, глутамин. Коллаген костей и шкур подвергают мацерации и очистке кислотами или щелочами, которые расщепляют его гидролитически на практически неразветвленные аминокислотные цепочки различной длины, то есть желатин. В зависимости от длины цепи желатин имеет молекулярную массу от 40 000 до 100 000. Применяющийся способ разложения определяет природу конечного продукта, обозначаемого как желатин А (кислотный) или желатин В (щелочной). Эти типы отличаются между собой по некоторым физико-химическим показателям и за рубежом, в отличие от бывшего СССР, в производстве фармацевтических капсул используют смеси желатинов А и В. Смесь позволяет получить массы для изготовления оболочек капсул с наиболее оптимальными реологическими характеристиками (в частности по показателям прочности, вязкости, рН, содержанию железа и др.). [1, 8,10]
2. Вспомогательные вещества:

-пластификаторы — вещества, придающие необходимую эластичность оболочкам капсул. Наиболее широко для этих целей используется глицерин, могут также применяться сорбит, полиэтиленгликоли, ряд других веществ или их композиций. Количество пластификаторов может достигать 50% от общей массы капсул;  
- консерванты — вещества, предотвращающие возможность микробной загрязненности желатиновых капсул. Рациональнее всего для этих целей использовать смесь метил- и этилпарабена (нипагин и нипазол), возможно также применение салициловой и сорбиновой кислот, некоторых их производных;  
прочие добавки — вещества, введение которых в состав желатиновых масс для получения оболочек капсул в ряде случаев является необходимым. Среди них следует отметить следующие:  
- красители — в настоящее время все капсулы, за редким исключением, окрашиваются для придания им более эстетичного вида. Разные окрашивания удобны и при выпуске различных наименований препаратов в форме капсул, так как позволяют различать продукцию по цвету. В качестве красителей могут использоваться вещества природного происхождения (карминовая кислота, хлорофилл, b-каротин и др.), неорганические пигменты (желтая, красная и черная окись железа, двуокись титана), а также органические красители, разрешенные к медицинскому применению (при этом их количество в одной капсуле не превышает, как правило, 50 мкг);  
- замутнители — вещества, позволяющие получить непрозрачные капсулы, благодаря способности образовывать в желатиновой массе устойчивую мелкодисперсную суспензию. Чаще всего для этих целей используют двуокись титана, реже — гидроксид алюминия, карбонат кальция;  
водопоглощающие агенты — вещества, позволяющие предотвратить возможность оттягивания влаги из оболочки капсулы гигроскопичными веществами, которые могут использоваться при наполнении капсул. Для этой цели рекомендуется использовать полипептиды, олигосахариды, крахмал и его производные, некоторые другие вещества;  
- дезинтегранты — ингредиенты, способствующие сохранению показателя распадаемости капсул при длительном хранении (желатин, являясь продуктом переработки коллагена, обладает свойством «старения»), а также достижению быстрого высвобождения содержимого из лекарственной формы. В этом качестве могут использоваться аминокислоты, протеины, казеин, кроскармеллоза, твины, гидрокарбонат натрия. Для достижения быстрой распадаемости оболочек капсул может быть также применена технология диспергирования некоторых газов (кислород, азот, окись углерода, аргон и другие) в желатиновую массу (что, кроме прочего, позволяет экономить материал оболочки). Заслуживает также внимания предложенный японскими учеными оригинальный способ обработки самого желатина янтарным ангидридом;  
- скользящие- агенты, предотвращающие возможное слипание капсул (актуально прежде всего для мягких капсул, реализуемых в странах с жарким климатом и при невозможности соблюдения правил хранения этой лекарственной формы),— в частности Д-маннит, Д-сорбит, ксилит. [2, 7]

 

Производство капсул.

Методы приготовления  капсульной основы:

В настоящее время существуют два метода приготовления капсульной основы: с процессом набухания и без процесса набухания желатина.

1) По первому процессу приготовления желатин в реакторе заливают холодной водой 15—18 °С для набухания в течение 1,5-2 ч. Набухший желатин расплавляют при температуре 45—75 °С в зависимости от его концентрации, при работающей мешалке в течение 1 ч. Реактор должен быть снабжен водяным кожухом с автотерморегулированием.

После растворения желатина добавляют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, продолжая перемешивание в течение 0,5 ч. После отключения мешалки и обогрева желатиновую массу оставляют в реакторе на 1,5—2 ч с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают для стабилизации в термостатиру-ющую емкость с контролируемой температурой и выдерживают при 45—60 °С (в зависимости от концентрации желатина) в течение 2,5- 3 ч. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости.

Такая технология связана с высокой концентрацией желатина и обычно применяется для получения капсул методом прессования.

2)Для приготовления желатиновой массы без процесса набухания желатина в закрытый реактор, снабженный водяной рубашкой, автоматическим регулятором температур и лопастной мешалкой, вносят рассчитанный объем воды очищенной и нагревают до 70— 75 °С. В нагретой воде последовательно растворяют консерванты, пластификаторы и другие вспомогательные вещества, после чего загружают желатин при включенной мешалке. Перемешивают до его полного растворения. Далее поступают так же, как при получении массы с процессом набухания желатина, контролируют временные параметры растворения желатина, работы мешалки и стабилизации желатиновой массы. [1, 6, 10 ]

 

Способы производства капсул:

За время становления  капсульного производства было предложено несколько способов их получения, из которых в настоящее время в усовершенствованном виде используются три:

1) Метод погружения («макания»), сущность которого заключается в изготовлении оболочек капсул при помощи специальных «макальных» рам со штифтами, отображающих форму капсул. Штифты опускаются в расплав желатиновой массы, которая застывает на них тонкой оболочкой. Оболочку снимают, формуют (закрепляют форму сушкой при определенных режимах) и заполняют наполнителем, или сперва заполняют, а затем формуют — в зависимости от вида получаемых капсул: твердые или мягкие. При этом, если для получения мягких капсул (с капельной запайкой) метод низкопроизводителен, трудоемок и применяется сегодня только в лабораторных условиях, то для получения твердых капсул он нашел широкое применение в промышленности, являясь, по сути, единственным. Сегодня в мире насчитывается свыше 400 автоматов по получению твердых желатиновых капсул (выпускаются преимущественно американскими фирмами — «Elanco», «Parke-Davis», «Colton», канадской «CapsuleTechnologyInternational», немецкой «HofligerundKarg», некоторыми другими). Несмотря на разнообразие фирм, их автоматы отличаются друг от друга незначительно (количеством штифтов, формой рам-держателей, производительностью, которая колеблется от 36 до 72 тысяч капсул в час и т. п.). 

2) Метод штамповки, или современная модификация: ротационно-матричный. Применяется для производства мягких желатиновых капсул, являясь наиболее рациональным для их получения в условиях промышленного производства. Принцип метода заключается в получении первоначально желатиновой ленты (матрицы), из которой под прессом или на валках выштамповывают капсулы сразу же после их заполнения и запайки. Автоматы, работающие по этому методу, выполняют все операции с высокой точностью (± 3%) и большой производительностью (от 3 до 76 тысяч капсул в час), а также позволяют получать капсулы различной формы, широкого диапазона вместимости и с наполнителями различной консистенции (преимущественно жидкими и пастообразными). В настоящее время в мире работает около 400 автоматов по изготовлению капсул ротационно-матричным методом (выпускаются итальянской фирмой «Pharmagel», канадской «CapsuleTechnologyInternational», корейской «LuckyGoldStar» и др.).

3)Капельный — самый молодой метод, впервые появившийся в 60-х годах (внедрен в производство голландской фирмой «InterfarmBiussum»). Позволяет получать мягкие бесшовные желатиновые капсулы строго сферической формы. Принцип его заключается в выдавливании под давлением из концентрической трубчатой форсунки одновременно расплава оболочки и жидкого наполнителя, который заполняет капсулу в результате двухфазного концентрического потока; запечатывание капсул происходит за счет естественного поверхностного натяжения желатина. Метод достаточно высокопроизводительный (до 60 тысяч капсул в час) и точный (отклонения в дозировке наполнителя не превышает ± 3%), однако с его помощью можно инкапсулировать только легкотекучие жидкие неводные наполнители с довольно малым верхним пределом дозирования (до 0,3 мл). Однако последние разработки, проводимые японскими и израильскими специалистами, уже позволили получить капсулы со значительно более высоким верхним пределом дозирования (до 0,75 мл). [1, 10, 11]

4)Метод выливания. Наиболее примитивный способ получения капсул, чаще всего ручной. Заключается во вливании нагретой желатиновой массы в металлические формы, имеющие вид продолговатых глобуль (иначе готовые капсулы трудно отделить от формы), с быстрым последующим выливанием массы из формы. Оставшаяся на внутренних стенках формы масса застывает, приобретает ее очертания и отделяется ручным способом. В настоящее время такой метод получения капсул используется лишь в лабораториях. [1, 5, 6]

 

Способы производства мягких желатиновых капсул. Аппаратура.

Изготовление мягких желатиновых капсул в заводских условиях производится двумя методами: капельным и прессованием.

Капельный метод. Капельный метод получения мягких желатиновых капсул впервые предложен голландской фирмой «Globex» («Глобекс»). Этот метод основан на явлении образования желатиновой капли с одновременным включением в нее жидкого лекарственного вещества, что достигается применением двух концентрических форсунок (рис. 3).

Расплавленная желатиновая масса 5 поступает по обогреваемому трубопроводу в жихлерный узел 1, представляющий собой коническую трубчатую форсунку, откуда выталкивается одновременно с подачей через дозирующее устройство 2 лекарственное средство 6, заполняющее капсулу в результате двухфазного концентрического потока. С помощью пульсатора 3 капли отрываются и поступают в охладитель 4, представляющий собой циркуляционную систему для формирования, охлаждения и перемешивания капсул.

Сформированные капсулы попадают в охлажденное вазелиновое масло (14 °С) и, претерпевая круговую пульсацию, приобретают строго шарообразную форму 7.

Капсулы отделяют от масла, промывают и сушат в специальных камерах (скорость воздушного потока 3 м/с), что позволяет быстро удалять влагу из оболочки капсулы. Метод характеризуется полной автоматизацией, высокой производительностью (28—100 тыс. капсул в час), точностью дозирования лекарственного вещества (±3%), гигиеничностью и экономичностью расхода желатина.

Несмотря на многие преимущества, данный метод не может быть универсальным. Его использование ограничивают как размеры капсул — от 300 мг до 995 микрокапсул, так и содержимое (плотность и вязкость раствора должны быть близкими к маслу).

Капельный метод является очень удобным для капсулирования жирорастворимых витаминов А, Е, D, К и растворов нитроглицерина, валидола и др. Капсулы, получаемые капельным методом, легко узнаются по отсутствию на них шва.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Метод прессования:

Принцип метода заключается в изготовлении желатиновых лент, из которых штампуют капсулы. Капсулы, полученные методом прессования, имеют горизонтальный шов. [1, 6, 10]

Существуют несколько типов линий, производящих мягкие капсулы методом прессования: «KS-4» (Германия), «Scherer» (США), «Accogel Lederle» (Англия).

Первоначальные конструкции состояли из матриц, соответствующих по размеру половине капсулы. Готовую желатиновую ленту помещали на нагретую матрицу. Лента слегка подплавлялась и выстилала углубление матрицы, в которое поступало лекарственное вещество. Сверху помещалась вторая желатиновая лента и накрывалась верхней матрицей. Обе матрицы соединяли и помещали под пресс, где формировались капсулы со швом по периметру. Однако такие машины имели ряд недостатков и были малопроизводительными.

Американский инженер Р. Шерер предложил горизонтальный пресс заменить двумя противоположно вращающимися барабанами, снабженными матрицами (рис. 4).

 

 

 

 

 

 

 

Две непрерывные желатиновые ленты, получаемые путем пропускания через систему охлажденных роликов (валов), подаются на вращающиеся барабаны с противоположных сторон. На поверхности барабанов имеются матрицы, определяющие половину формы получаемых капсул. Ленты из желатина точно повторяют форму матрицы, и по мере того, как противолежащие формы матрицы совмещаются, производится дозирование содержимого капсул через отверстия в клиновидном устройстве.

Машины такого типа отличаются высокой точностью дозирования (±1%) и большой производительностью. Разработанные метод получил название ротационно-матричного.

Фирмой «Leiner» («Лейнер», Англия) сконструирована   и усовершенствована капсульная машина «SS-1» для получения мягких желатиновых капсул с жидкими и пастообразными веществами различных размеров и форм. Автомат выполняет все операции по формированию, наполнению и запечатыванию капсул с большой производительностью и высокой точностью дозирования (±1%) (рис.5).

Процесс капсулирования на линии «Leiner» начинается с приготовления желатиновой массы в чугунно-эмалированном реакторе с процессом набухания желатина. Реактор должен иметь паровую рубашку, автоматический регулятор температур, якорную мешалку (25—30 об/мин), воздушный кран и подводку вакуума.

Готовую желатиновую массу из реактора-термостата 1 подают по двум обогреваемым трубопроводам 4 в правый и левый распределительные бункеры 5 с нагревательными элементами 6 и затворами (заслонками) 7. Высота зазора для выливания массы на барабаны желатинизации регулируется затворами и в зависимости от этого получают желатиновые ленты определенной толщины. Капсульная масса, проходя через систему охлажденных валиков (роликов) 8, 9, застывает, образуя ленту. На обе ее стороны наносится слой вазелинового масла (для лучшего скольжения) и лента подается на штамповочные барабаны, движущиеся навстречу друг другу. На барабанах помещены матрицы 13 с выступами 14, 15. В момент соприкосновения пресс-форм желатиновые ленты вдавливаются в матрицы под давлением лекарственного вещества, подаваемого поршневыми дозаторами через распределительный сегмент 11, образуя половинки капсулы, тут же склеивающиеся между собой. Форма капсулы определяется конфигурацией матрицы. Полученные капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилке при температуре 24 °С и относительной влажности 20—35%, а затем в туннельной сушилке в течение 12—18 ч до остаточного содержания влаги не более 10% .

Как показал прогноз развития технологии каспуслирования, из трех существующих способов получения каспул наиболее перспективным является ротационно-матричный. [1, 9, 10]

 

 

Способы производства твердых  желатиновых капсул. Аппаратура.

Твердые желатиновые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных, гранулированных и микрогранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей — корпуса (тела) и крышечки, которые должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров. Для обеспечения «замка» они могут иметь специальные канавки и выступы.

В последние годы появились препараты в твердых желатиновых капсулах с легкотекучими наполнителями. Для предотвращения возможного вытеканияи дополнительной герметизации их из капсул применяют специальные технологические приемы: термомеханическая или ультразвуковая сварка, наложение бандажа из сложнокомпонентных желатиносодержащих растворов, низкомолекулярная термическая герметизация, нанесение пленочного покрытия на всю поверхность капсулы и др.