История развития технологии лекарственных форм

Дисперсологическая  классификация лекарственных форм

 
Все сложные лекарственные формы  по своей природе являются разнообразными дисперсными системами. Классификацию  лекарственных форм можно создать  на основании следующих признаков:

• наличие или отсутствие связи между частицами дисперсной системы;
• агрегатное состояние дисперсной среды;
• измельченность дисперсной фазы.

В современной классификации  дисперсных систем различают две  основные, до известной степени противоположные  группы: свободнодисперсные и связно-дисперсные системы. 
Свободнодисперсные системы характеризуются отсутствием взаимодействия между частицами дисперсной фазы, благодаря чему они могут свободно перемещаться друг относительно друга под влиянием теплового движения или силы тяжести. Это бесструктурные системы, в которых частицы дисперсной фазы не связаны друг с другом в одну сплошную сетку. В зависимости от наличия или отсутствия дисперсионной среды и ее агрегатного состояния свободнодисперсные системы подразделяют на несколько подгрупп. 
Системы без дисперсионной среды. В данном случае частицы твердого вещества не распределены в массе носителя, т. е. дисперсионная среда отсутствует. По дисперсности эти системы подразделяют на грубодисперсные (сборы) и мелкодисперсные (порошки). Получают их путем механического измельчения и перемешивания. Системы с жидкой дисперсионной средой. Эта группа охватывает все жидкие лекарственные формы. По дисперсности фазы и характеру связи с дисперсионной средой эти системы подразделяются на растворы, золи (или коллоидные растворы), суспензии, эмульсии, комбинации перечисленных систем. 
Сущность технологических процессов сводится к растворению, пептизации, суспендированию и эмульгированию. К этой подгруппе относятся микстуры, капли для наружного и внутреннего применения, примочки. Особое место среди этой подгруппы занимают инъекционные лекарственные формы. 
Системы с пластично- или упруговязкой дисперсной средой. В зависимости от дисперсности и агрегатного состояния фазы эти системы (аналогично системам с жидкой дисперсионной средой) подразделяют на: растворы, золи, суспензии, эмульсии, комбинированные системы. Их целесообразнее подразделить на следующие группы: бесформенные системы, имеющие вид сплошной общей массы (мази, пасты), и формированные системы, имеющие определенные правильные внешние очертания, т.е. определенную геометрическую формы (свечи, шарики, палочки). 
Системы с твердой дисперсионной средой. Дисперсная фаза может быть растворенной, взвешенной или эмульгированной. Аналогично предыдущей подгруппе системы могут быть бесформенными и формированными. 
Системы с газообразной дисперсной средой. К этой подгруппе относятся газовые смеси, аэрозоли — аналоги коллоидных растворов, туманы — аналоги эмульсий и пыли — аналоги взвесей. 
Связнодисперсные системы состоят из мелких частиц твердых тел, соприкасающихся друг с другом и спаянных в точках соприкосновения за счет молекулярных сил, образуя в дисперсионной среде своеобразные пространственные сети и каркасы. Различают системы без дисперсионной среды — это твердые пористые тела, полученные путем сжатия или склеивания порошков (гранулы, прессованные таблетки), и пропитанные связнодисперсные системы (основы для изготовления мазей, суппозиториев). Это разнообразные твердые или упругие гели, представляющие собой твердый каркас, образованный переплетением тонких нитевидных образований. 
Классификация лекарственных форм на основе строения дисперсных систем соответствует технологическим процессам, облегчает обобщения и помогает решить основной вопрос при изготовлении лекарственных форм. Структурный тип лекарственных форм определяет технологическую схему, т.е. сущность и последовательность технологических операций, необходимых для их изготовления. Дисперсологическая классификация позволяет также предвидеть стабильность лекарственных форм в процессе хранения, дает возможность первично (визуально) оценивать качество приготовленного препарата. Однако ее могут в основном использовать только эксперты в области химической технологии и фармацевтики: химики, инженеры-технологи, хорошо владеющие основами физикохимии.

Классификация лекарственных форм по категориям

 
Все лекарственные препараты можно  разделить на две основные категории  — оригинальные (они же брендовые) и воспроизведенные (или дженерики). 
Слово «бренд» (brand) в английском языке имеет несколько значений, среди которых есть «клеймо, маркировка». Именно оригинальные лекарственные препараты отличает уникальное «клеймо» — запатентованное название и товарный знак. Бренды — впервые синтезированные лекарственные препараты, прошедшие полный цикл исследований, защищенные патентом на определенный срок. Полученный патент, срок действия которого определен в 20—25 лет, охраняет бренд на этот период от тиражирования и позволяет наиболее оптимально формировать ценовую политику. Поэтому все оригинальные препараты, особенно в период, когда на них не истек срок патентной защиты, имеют довольно высокие цены, часто несопоставимые с покупательной способностью населения. Именно высокая стоимость, делающая оригинальные препараты недоступными для широкого использования социально незащищенными слоями населения, является основным недостатком брендов. Но такие препараты имеют значимое преимущество, а именно высокую эффективность и безопасность, доказанные в ходе исследования с участием десятков тысяч пациентов. 
Слово «дженерик» (generic) переводится как «калька, родовой или клан», что вполне соответствует происхождению этих препаратов от родоначальника — бренда. Дженерики — воспроизведенные лекарственные препараты, взаимозаменяемые с их патентованными аналогами (оригинальными препаратами) и выведенные на рынок по окончании срока патентной защиты оригинального препарата. Дженерики производят по аналогичной технологии, из того же исходного сырья, что и оригинальные препараты, но выпускают их не под торговой маркой, а чаще всего под названием действующего химического вещества. Они должны иметь сопоставимое с оригиналом качество, обладать таким же терапевтическим эффектом, но их стоимость значительно ниже, поскольку при их производстве исключаются затраты, связанные с научными разработками. 
В мировой фармацевтической индустрии существует небольшое количество крупных производителей оригинальных лекарственных препаратов, поскольку процесс создания новых лекарств очень сложный, длительный и дорогостоящий. В сложившейся ситуации оказывается значительно проще тиражировать чужие разработки, эффективность и безопасность которых уже доказана за долгий период действия патентной защиты, следовательно, экономический эффект гарантирован. 
Выпуском дженериков активно занимаются во всех странах мира, включая Россию. Это отдельное направление фармацевтической промышленности. 
Задачей технологии лекарственных форм является создание рациональных лекарственных форм, которые обеспечивают полноту действия лекарственного вещества. 
В связи с тем что эффективность лечения зависит от лекарственной формы, к ней предъявляются следующие общие требования:

• соответствие лечебному назначению, биодоступность лекарственного вещества в данной лекарственной форме и соответствующая фармакокинетика;
• равномерность распределения лекарственных веществ в массе вспомогательных ингредиентов и отсюда точность дозирования;
• стабильность в процессе хранения;
• соответствие нормам микробной контаминации, при необходимости консервирование;
• удобство приема, возможность исправления неприятного вкуса;
• компактность.

Система классификаций  вспомогательных веществ

 
Лекарственная форма представляет собой систему, состоящую из лекарственного вещества (или нескольких лекарственных) и вспомогательных веществ. 
Вспомогательные вещества — это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией: ГФ (Государственная фармакопея), ФС (фармакопейная статья) и другими документами. 
Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных средств или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно — комплексообразования молекулярных реакций и др. 
Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию (высвобождение) лекарственных веществ из лекарственного препарата, усиливая ее или замедляя, т.е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственного вещества (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и его фармакокинетику (изменение во времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях). Так, например, мази, содержащие антибиотики и изготовленные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В данном случае лучше использовать основу, включающую 6 частей вазелина и 4 части ланолина. Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие лекарственных средств. Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание лекарственных веществ из лекарственных форм, влиять на фармакокинетику. Например, диметилсульфоксид, добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. Использование же метилцеллюлозы позволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает пролонгированное действие, которое необходимо при многих хронических заболеваниях. 
Вспомогательные вещества могут целенаправленно влиять на терапевтический эффект лекарственных веществ, а именно — контролировать степень и время высвобождения ЛВ из лекарственного препарата, а также избирательно растворяться в любом месте желудочно-кишечного тракта и доставлять активное вещество в определенный отдел ЖКТ. Такие эффекты достигаются нанесением покрытий, содержащих определенные вспомогательные вещества, а также применением современных фармацевтических технологий. 
Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую активность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов. 
Вспбмогательные вещества являются обязательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования:

• обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биодоступность лекарственного средства;
• используемые количества вспомогательных веществ должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергического и токсического действий;
• вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на вкус, запах, цвет лекарственных препаратов;
• отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата;
• соответствие изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации (загрязнение микробами); возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов.

Классификация вспомогательных веществ  по природе и химической структуре

 
Номенклатура вспомогательных веществ, используемых в технологии лекарственных  форм, весьма многочисленна, поэтому с целью систематизации и облегчения их дальнейшего изучения и правильного подбора целесообразна их классификация. По ряду причин: разнообразие химической природы, влияние на лекарственные формы (стабильность, пролонгирование, исправление вкуса и т.д.) и их терапевтическую эффективность, предлагаемая классификация не может считаться совершенной, хотя является достаточно удобной. 
В основе классификации вспомогательных веществ лежит ряд признаков: природа, влияние на технологические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм. 
По своей природе вспомогательные вещества можно разделить на природные, синтетические и полу синтетические. Природные целесообразно подразделить на 1 соединения органические (полисахариды, белки) и неорганические. 
Вспомогательные вещества природного происхождения получают путем переработки растительного и животного сырья, сырья микробного происхождения и минералов. Природные имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Но они имеют существенный недостаток — подверженность воздействию микробов, в связи с чем растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Использование стерилизации и добавление консервантов может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ. 
Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества находят широкое применение в технологии лекарственных форм. Этому способствует их доступность, т.е. возможность синтеза веществ с заданным свойствами, более эффективными и менее токсичными. При получении полусинтетических вспомогательных веществ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ. Например, производные метилцеллюлозы: натриевая соль метилцеллюлозы растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не растворима, поэтому она используется для покрытия оболочками таблеток с целью защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока. 
По химической структуре вспомогательные вещества являются высокомолекулярными соединениями (ВМС), образующими растворы различной вязкости в зависимости от концентрации. С этим свойством связано и основное использование в различных лекарственных формах. Широкое применение ВМС основано также на их поверхностно-активных свойствах. В зависимости от химической структуры различают 3 типа поверхностно-активных веществ (ПАВ), используемых в качестве вспомогательных веществ: катионные, анионные и неионогенные. 
К катионным ПАВ относятся моночетвертичные аммониевые соединения (этония хлорид, тиония хлорид). Они обладают значительными бактерицидными свойствами. 
К анионным ПАВ относятся медицинские мыла. 
Однако наибольшее применение в последнее время находят неионогенные ПАВ (НПАВ), прежде всего как соединения, обладающие наименьшей токсичностью и не оказывающие раздражающего действия на слизистые оболочки глаз и ткани. Эту группу составляют оксиэтильные производные ряда органических соединений, моноэфиры сахарозы, глицериды высокомолекулярных жирных кислот, эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов и их оксиэтильные производные и др. Самым распространенным НПАВ является твин-80. 
ВМС используются в технологии практически всех лекарственных форм: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль, в качестве стабилизаторов, пролонгирующих компонентов, корригентов вкуса, а также как упаковочные материалы. 
Биофармацевтические исследования показали, что ПАВ, изменяя физико-химические свойства лекарственных форм, могут оказывать также заметное влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание некоторых препаратов, и наоборот, высокие концентрации многих ПАВ понижают резорбцию лекарственных веществ из растворов. Наблюдаемую зависимость объясняют изменением под действием ПАВ проницаемости клеточных мембран и повышением растворимости лекарственных веществ, мицеллообразованием, понижением поверхностного натяжения и коэффициента распределения на границе раздела фаз. 
Классификация вспомогательных веществ по природе и химической структуре целесообразна для дальнейшего использования их физико-химических свойств. 
В последнее время бурное развитие химии (особенно химии полимеров) создает возможность целенаправленного поиска новых вспомогательных веществ и их комбинаций для создания более эффективных и безопасных лекарственных препаратов как со строго определенным, так и с широким спектром действия.

Классификация вспомогательных веществ в зависимости  от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику

 
Вспомогательные вещества в зависимости  от их влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм делятся на следующие группы: формообразующие, стабилизирующие, пролонгирующие, солюбилизирую-щие, корригирующие. 
Формообразующие вещества. Эта группа вспомогательных веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды — этанол, глицерин) в технологии жидких лекарственных форм (вода), наполнителей для твердых лекарственных форм (молочный сахар, крахмал, тальк), основ для мазей (вазелин, жиры) и суппозиториев (масло какао, желатин). Формообразующие вспомогательные вещества дают возможность изготовить лекарственные формы, исходя из агрегатного состояния создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму и обеспечивать другие требования, предъявляемые к лекарственным формам. 
Стабилизирующие вещества (стабилизаторы). Стабильность — свойство лекарственных веществ сохранять физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента выпуска. Стабилизацию лекарственных препаратов следует рассматривать как весьма актуальную комплексную 'проблему в целом: устойчивость лекарственных форм, представляющих собой дисперсные системы (растворы, суспензии, эмульсии), устойчивость лекарственных веществ (химических соединений различной природы) и устойчивость лекарственных препаратов к микробной контаминации.

Существует три  типа стабилизирующих вспомогательных  веществ:

• стабилизаторы физико-химических (дисперсных) систем — в основном имеют большое значение для неоднородных систем;
• стабилизаторы химических веществ используют в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значен<span class="dash041e_0431_044b_0447_043d_044b_0439__Char" style=" font-size: 12pt;