История развития технологии лекарственных форм

Терминами, обозначающими  базовые, основные понятия технологии лекарственных форм, являются: фармакологическое  средство, лекарственное средство (ЛС), лекарственное вещество (ЛВ), лекарственная  форма (ЛФ), лекарственный препарат (ЛП). 
Исходным среди базовых понятий технологии лекарственных форм является фармакологическое средство. Фармакологическое средство представляет собой вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью. После получения положительных результатов клинических испытаний и утверждения Фармакологического и Фармакопейного комитетов Минздрава РФ к применению фармакологическое средство получает название лекарственного средства.

Классификация последующих  понятий базируется на принципах производственного процесса: получение лекарственных средств, изготовление соответствующей лекарственной формы и лекарственного препарата. Взаимосвязь основных понятий и терминов технологии лекарственных форм, представленная на рис. 1.1, отражает наиболее характерные показатели технологических процессов производства лекарств. 
Лекарственное средство (действующее вещество, активное вещество, лекарственное вещество) — это фармакологическое средство, разрешенное для применения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного. Лекарственные средства включают следующие группы: лекарственные средства минерального, растительного и животного происхождения и лекарственные средства синтетического и полупинтетического происхождения (классификация Л С по происхождению рассмотрена ниже). 
Лекарственная форма — это придаваемое лекарственному средству удобное для применения состояние (порошок, раствор, мазь, таблетки и т.д.), при котором достигается необходимый лечебный эффект. Изготовление лекарственных форм из лекарственных средств обычно сопровождается приданием им определенных геометрических форм, которые подбираются таким образом, чтобы обеспечить максимальное терапевтическое действие средства и удобство применения. ' Для изготовления лекарственных форм необходимы, помимо лекарственного средства, еще дополнительные компоненты — вспомогательные вещества. Вспомогательное вещество — это дополнительное вещество, используемое для изготовления лекарственной формы, разрешенное для медицинского применения с целью получения лекарственной формы, придания или сохранения определенных свойств лекарственного препарата. 
Вид лекарственной формы определяется в соответствии с назначением, путями введения в организм, дозами и учетом физико-химических и фармакологических свойств лекарственных средств. 
Иногда трудно провести резкую границу между понятиями лекарственная форма и лекарственное средство, особенно в тех случаях, когда технологические операции, которым подвергались лекарственные средства при изготовлении лекарственных форм, были простыми. Например, стрептоцид, находящийся в одной большой упаковке (пакет), является лекарственным средством. Но тот же стрептоцид, развешенный на отдельные дозы по 0,3 г и упакованный в бумажные капсулы, является лекарственной формой с определенным способом применения. В то же время стрептоцид, взятый из пакета, может быть использован для изготовления и других форм (мазей, свечей и пр.). Другой пример: настойка валерианы, находясь в баллоне вместимостью 10 л, является лекарственным средством, а именно галеновым препаратом. Эта же настойка валерианы, налитая во флаконы по 30 мл, которую больному назначают как капли для внутреннего применения, является лекарственной формой. 
Большое значение имеет правильный выбор лекарственной формы. Она должна обеспечить максимальный терапевтический эффект, иметь минимальное побочное действие (а также заданную продолжительность действия) и быть удобна для больного. Правильно подобранная лекарственная форма обеспечивает более быстрое и сильное действие ЛВ, а неудачно подобранная — снижает эффект, а иногда вызывает ухудшение состояния больного. Например, если бензилпенициллин назначить больному в виде раствора для приема внутрь, то вследствие разрушающего влияния желудочного сока его действие будет ослаблено, а возможно, нейтрализовано. Если больному раствор бензилпенициллина ввести внутривенно, то терапевтический эффект будет сохранен. 
Основной задачей технологии лекарственных форм является создание рациональных лекарственных форм, которые обеспечивают полноту действия лекарственного вещества. 
Лекарственный препарат - это лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы. Это готовый упакованный продукт, который используется с лечебной или профилактической целью. 
Таким образом, используя лекарственное средство и вспомогательные вещества, после определенных технологических операций можно получить лекарственную форму. Конечным продуктом технологического процесса является лекарственный препарат [1].

Система классификаций  лекарственных средств

 
Классификация помогает характеризовать  отдельные явления, факты в зависимости  от принадлежности к той или иной группе, позволяет предвидеть еще  неизвестные или неизученные  явления и предметы. Однако следует  иметь в виду, что всякая классификация условна, поэтому возможно дальнейшее ее совершенствование.

Существуют две  общепринятые классификации лекарственных  средств:

1. Классификация лекарственных средств по происхождению.
2. Классификация лекарственных средств по силе фармакологической активности.

Классификация лекарственных средств по происхождению

По происхождению  лекарственные средства делятся  на две основные группы:

1. Природные сырьевые материалы минерального, растительного, и животного происхождения, прошедшие первичную обработку (очистка от примесей, сушка, сортировка). К ним относятся: лекарственное минеральное сырье — питьевая сода, активированный уголь, иловая лечебная грязь и пр.; лекарственное растительное сырье, представленное различными морфологическими группами - сборы, листья, травы, цветки, плоды, семена, корни, корневища, кора и т.д.; лекарственное сырье животного происхождения — железы внутренней секреции домашних животных.
2. Лекарственные вещества синтетического или полусинтетического происхождения, полученные в результате переработки природных сырьевых материалов или целенаправленного, синтеза.

Эта группа делится  на следующие подгруппы:

• Химические препараты. По своей природе это индивидуальные химические вещества, а по своему происхождению — продукты синтеза или очищенные природные вещества, которые являются лекарственными веществами, например хлорид натрия, сульфат натрия, нитрат серебра, соляная и серная кислоты, гидрокарбонат натрия, перманганат калия, тиосульфат натрия и т.д.
• Химико-фармацевтические препараты. По своей природе это также индивидуальные химические вещества, получаемые в результате весьма сложного органического синтеза. К этим препаратам относятся: сульфаниламидные препараты (стрептоцид, норсульфазол), противотуберкулезные средства (фтивазид), снотворные и анестезирующие вещества, противомалярийные средства (бигумаль). В подгруппу химико-фармацевтических препаратов также,входят биологически активные вещества, выделенные в чистом виде из сырьевых материалов растительного и животного происхождения (алкалоиды и гликозиды). Отдельную группу представляют препараты радиоактивных изотопов, например препараты радиоактивного йода.
• Препараты антибиотиков. Антибиотики являются продуктами жизнедеятельности различных микроорганизмов*! получаются в результате биологического синтеза при выращивании микроорганизмов на питательных специальных средах. Широко известны антибиотики микробного происхождения (пенициллин, стрептомицин, биомицин, грамицидин). Некоторые из антибиотиков получают синтетически (метициллин, оксациллин). Широким спектром антибактериального действия обладают антибиотики группы цефалоспоринов.
• Витаминные препараты. Среди них имеются как индивидуальные химические синтетические вещества (аскорбиновая кислота, тиамин, никотиновая кислота, цианокобаламин и др.), так и сложные комплексы веществ (концентраты, экстракты, сиропы).
• Органопрепараты. Получаются из органов, тканей и соков животного организма. Являются сложными комплексами веществ, содержащими в качестве биологически активных соединений гормональные вещества. Некоторые из них удалось выделить в чистом виде (например, адреналин). Ряд гормонов получают синтетически (половые гормоны). К органопрепаратам относятся также ферменты (пепсин).
• Вакцины и сыворотки. Это иммунобиологические препараты, производимые институтами вакцин и сывороток, институтами эпидемиологии, микробиологии и гигиены, а также рядом санитарных эпидемиологических станций.
• Продукты первичной переработки лекарственного сырья. К ним относятся: эфирные масла, жиры и жирные масла, получаемые из частей растений, и животных.
• Галеновые препараты. К ним относятся препараты сложного химического состава, извлекаемые из природных лекарственных сырьевых материалов растительного и животного происхождения и содержащие биологически активные вещества (БАВ). Это разные экстракты, настойки, некоторые сиропы, ароматные воды и т.д. Особую подгруппу составляют новогаленовые препараты (экстракты и настойки), представляющие собой чистые препараты, освобожденные от балластных веществ.

Классификация лекарственных средств по силе фармакологической активности

 
Лекарственные средства разнообразны по силе фармакологической активности и составу. В зависимости от фармакологической  активности выделены три группы лекарственных  средств: ядовитые, сильнодействующие  и несильнодействующие. Такое их разделение имеет значение для предупреждения опасности передозировки в процессе изготовления лекарственных препаратов и их применения. 
К ядовитым относятся те лекарственные средства, которые включены в список А, установленный Государственной фармокопеей (ГФ). К ним относятся средства, назначение, применение и дозирование которых в связи с высокой токсичностью должно производиться с особой осторожностью. В этот список включены и лекарственные средства, которые могут вызвать наркоманию. 
Сильнодействующие лекарственные средства — средства, входящие в список Б, установленный ГФ. К ним относятся средства, назначение, применение, дозирование и хранение которых должно проводиться с предосторожностью в связи с возможными осложнениями при их применении. 
Несильнодействующие — все прочие лекарственные средства. 
Для ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств установлены дозы — определенное количество лекарственного средства, вводимого в организм. Дозы в зависимости от силы фармакологического действия делят на терапевтические (или лечебные), токсические и летальные. 
Терапевтические дозы разделяют на пороговые (вызывают первоначальное действие вещества), средние (обусловливают фармакологическое действие средней степени) и максимальные — высшие (вызывают наибольшее или предельное действие). Среди терапевтических доз можно выделить:

• разовые дозы — назначают на один прием. Выделяют минимальную, среднюю и высшую разовые терапевтические дозы, а также ударную, поддерживающую и профилактическую;
• суточные дозы - доза препарата, назначаемая в течение суток (терапевтическая, максимально переносимая, токсическая);
• курсовые дозы — количество лекарственного вещества, назначаемого на курс лечения.

В случае неэффективности  средней терапевтической Дозы пациенту назначают максимальную терапевтическую дозу. 
При необходимости создания высокой концентрации лекарственного средства в организме в течение короткого промежутка времени первая доза значительно превышает количество препарата, вводимого в дальнейшем на один прием. В этом случае используют термин ударная доза. 
Дозу, способствующую сохранению необходимой концентрации лекарственного вещества в организме, определяет как поддерживающую дозу. 
Средняя терапевтическая доза составляет примерно 1/2 или 1/3 максимальной дозы. Она обычно содержится в единице дозированной лекарственной формы и широко применяется в лечебной практике. Для ядовитых и сильнодействующих средств государственными органами установлены максимальные (высшие) терапевтические дозы для разового и суточного приемов для взрослых и отдельно для детей. Эти дозы приводятся в государственной и международной фармакопеях в специальных таблицах. 
В справочниках приведены дозы для большинства препаратов в расчете на мужчину 25 лет весом 70 кг. 
Больным старше 60 лет дозы ЛВ уменьшают на 1/2—1/3 дозы взрослого. Это связано с тем, что в стареющем организме процессы разрушения лекарственного вещества замедлены, поэтому в крови создается лечебная концентрация веществ и при введении сниженной дозы. Труднее дозировать лекарственные вещества детям, у которых, помимо разной массы тела, имеется возрастная вариабельность в чувствительности. С учетом этого составляют таблицы доз лекарственных веществ по возрастам или на 1 кг массы тела. 
Токсическая доза — количество вещества, вызывающее признаки отравления, которые выражаются в опасных для организма последствиях. 
Летальные дозы — дозы, вызывающие летальный и<«ход больного. 
Надписи на шлангласах с ядовитыми лекарственными веществами должны быть белого цвета на черном фоне и указывать высшую разовую дозу. Надписи на шлангласах с сильнодействующими веществами — красного цвета на черном фоне, с указанием высшей разовой и суточной дозы [5].

Система классификаций  лекарственных форм 

В настоящее время  существует несколько общепринятых классификаций лекарственных форм, в основу которых положены различные принципы: агрегатное состояние веществ, пути введения, способы применения и другие.

Квалификация  лекарственных форм по агрегатному  состоянию 

Все лекарственные формы  по агрегатному состоянию делят  на четыре группы: твердые, жидкие, мягкие, газообразные. 
К твердым лекарственным формам относятся сборы, порошки, таблетки, драже, гранулы, пилюли, капсулы, микросферы (пеллеты);

• к мягким — мази, пасты, пластыри, суппозитории, мягкие желатиновые капсулы;
• к жидким — растворы, микстуры, капли, примочки, суспензии, эмульсии, линименты;
• к газообразным — газы, пары, аэрозоли. Приведем некоторые основные определения.

Сборы — смеси резаного или крупноизмельченного растительного  лекарственного сырья, к которым  иногда добавляют соли, эфирные масла или другие вещества. 
Порошки — лекарственная форма, обладающая сыпучестью. 
Таблетки — твердая дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования или формования лекарственного средства, а также смеси лекарственных и вспомогательных веществ. 
Драже — твердая дозированная лекарственная форма, получаемая послойным нанесением лекарственных веществ на микрочастицы инертных носителей с использованием сахарных сиропов. 
Гранулы — однородные частицы лекарственных средств округлой, цилиндрической или неправильной формы, содержащие смесь лекарственных и вспомогательных веществ. 
Пилюли — дозированная лекарственная форма в виде шарика от 0,1 до 0,5 г, приготовленная из однородной пластической массы, содержащей лекарственные средства и вспомогательные вещества. 
Капсулы — дозированные порошкообразные, гранулированные, иногда жидкие лекарственные средства, заключенные в мягкую или твердую оболочку. 
Микросферы (пеллеты) — сферические частицы с покрытием или без него, с размерами, измеряемыми в микрометрах. Микросферы служат исходным материалом при таблетировании или используются для наполнения капсул (определение появилось в 2006 г.). 
Мази — лекарственная форма мягкой консистенции для наружного применения; при содержании в мази порошкообразного средства свыше 25 % мази называют пастами. 
Пластыри — лекарственная форма для наружного применения в виде пластичной массы, обладающей способностью после размягчения при температуре тела прилипать к коже. 
Суппозитории (свечи) — дозированные лекарственные формы, твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся при температуре тела, предназначенные для введения в полости тела. 
Растворы — лекарственные формы, полученные путем растворения одного или нескольких лекарственных средств. 
Микстуры — жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, дозируемые ложками. 
Капли — жидкие лекарственные формы, предназначенные для приема в виде капель в полость рта, ушей, глаз. 
Суспензия — жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. 
Эмульсия — однородная по внешнему виду лекарственная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонкодиспергированных жидкостей. 
Линименты — густые жидкости или студнеобразные массы. 
Аэрозоль — лекарственная форма в специальной упаковке, в которой твердые или жидкие лекарственные вещества находятся в газе. 
С агрегатным состоянием связана возможность придания лекарственному препарату той или иной формы. Классификация по агрегатному состоянию позволяет определить скорость действия лекарственного вещества и наступления терапевтического эффекта. Поскольку представленная классификация характеризует геометрическую форму, поэтому она удобна для первичного разделения лекарственных форм.

Классификация лекарственных форм в зависимости  от пути введения

 
В зависимости от пути введения все  лекарственные формы делят на две большие группы: энтеральные (через пищеварительный тракт) и  парентеральные (минуя пищеварительный  тракт). 
К энтеральным относятся следующие пути введения лекарственного вещества: через рот — перорально, под язык — сублингвалъно, через прямую кишку — ректально. 
Наиболее старый и распространенный способ — пероральный. Это наиболее простой и удобный путь введения. Через рот удобно принимать как твердые, так и жидкие лекарственные формы. При этом пути введения лекарственные вещества обнаруживаются в кровяном русле не ранее чем через 30 мин. Поэтому этот путь введения не может быть использован при оказании быстрой лечебной помощи. При пероральном введении лекарственного вещества необходимо учитывать следующее факторы, влияющие на их поступление во внутреннюю среду организма:

• физико-химические свойства лекарственного вещества и лекарственной формы: растворимость в воде и липидах, молекулярная масса, вкус и запах;
• функциональное состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): кислотность желудочного сока, активность ферментов в желудке и кишечнике, заболевания ЖКТ;
• метаболизм лекарственного вещества в стенке кишечника и под влиянием микрофлоры;
• взаимодействие лекарственного вещества с содержимым желудка и кишечника.

Модификацией перорального пути является сублингвальное введение (под язык) и перлингвальное (на спинку языка) с целью местного и общего действия. Лекарственные вещества довольно быстро всасываются через слизистую оболочку ротовой полости, поступают в общий круг кровообращения. Важно отметить, что при таком пути введения лекарственное вещество, попадая в кровь, минует печень при первом прохождении по организму, что увеличивает его терапевтическую активность по сравнению с пероральным введением. 
Ректальный путь введения лекарственного вещества (через прямую кишку) используют как в целях местного, так и общего действия. Ректальный путь введения удобен в детской практике, у больных в бессознательном состоянии. Всасывание лекарственных веществ наступает через 7—10 мин. При ректальном пути введения препараты, всасываясь в кровь, поступают непосредственно в большой круг кровообращения и минуют печень при первом прохождении по системе кровообращения, быстро оказывая терапевтическое действие. Поэтому при введении обязательно следует соблюдать и проверять дозы для ядовитых и сильнодействующих веществ. 
Парентеральные способы введения отличаются большим разнообразием. Это нанесение на кожу и легко доступные слизистые оболочки, инъекционные и ингаляционные пути введения лекарственных веществ. 
Для воздействия на кожу применяют многие лекарственные формы (присыпки, припарки, мази, пасты, линименты и др.). Действие ЛВ может быть общим или местным. Так как кожа имеет нервные окончания, возможен рефлекторный путь введения лекарственных веществ. Так, горчичники, положенные на грудь, вызывают расширение кровеносных сосудов нижних конечностей. Кожа является защитным барьером организма. 
Широко применяется нанесение лекарственных веществ на слизистые оболочки: глазные, внутриносовые, ушные, вагинальные. Слизистые оболочки обладают хорошей всасывающей функцией ввиду наличия большого количества капиллярных кровеносных сосудов. 
Особое место среди парентеральных лекарственных форм занимают ингаляционные. С их помощью производят введение лекарственных веществ через дыхательные пути. Малолетучие жидкости можно вводить при помощи ингаляторов. Интенсивность всасывания ЛВ в этом случае объясняется огромной поверхностью легочных альвеол (50—80 м2) и обильной сетью кровеносных сосудов. Действие в этом случае быстрое, так как происходит прямое проникновение ЛВ в кровоток. В последнее время находит новое применение введение антибиотиков в виде мелкодисперсного порошка в качестве ингаляционного способа введения лекарственных веществ в организм. 
К числу парентеральных лекарственных форм относятся инъекционные лекарственные формы, вводимые в организм при помощи шприца. Лекарственные вещества быстро проникают в кровь и оказывают действие через 1—2 мин или ранее. Инъекционные лекарственные формы необходимы при оказании срочной помощи, удобны при бессознательном состоянии больных, для введения лекарственных веществ, разрушающихся в желудочно-кишечном тракте. 
Классификация лекарственных форм в зависимости от пути введения имеет главным образом значение для врача. Путь введения определяет силу и скорость проявления действия лекарственного вещества. Сила действия ЛВ будет зависеть от того, какой путь совершит оно, прежде чем попадет в кровь. При ректальном способе введения лекарственные вещества попадают в кровяное русло, минуя печень, и не подвергаются химическому воздействию ее ферментов, а также желудочного сока, желчи и сока поджелудочной железы. Следовательно, сила воздействия ЛВ в этом случае будет большая, чем при пероральном применении. При выборе способа введения учитывается также, какой характер действия ожидается от лекарственного вещества: преимущественно местное или общее на весь организм. 
Классификация лекарственных форм в зависимости от пути введения имеет некоторое технологическое значение, так как в зависимости от способа введения к лекарственным формам предъявляют определенные требования, выполнение которых должно быть обеспечено технологическим процессом.