Канцерогены

Таблица 4. Предполагаемы механизмы коканцерогенеза 

Действие  некоторых коканцерогенов является доказанным в эксперименте. Например, пыль диоксида кремния является коканцерогеном бенз(а)пирена, вызывающего карциному  гортани, трахеи, легких у экспериментальных  животных.

Вещества, содержащиеся в табачном дыму, являются коканцерогенами асбеста. Так, у  рабочих профессионально контактирующих с асбестом частота смертей от рака легких в пять раз выше, чем  у лиц контрольной группы (не контактируют с асбестом; не курят). У курильщиков  частота злокачественных заболеваний  легких в 11 раз выше. У курящих  рабочих асбестовых предприятий  частота новообразований в 55 раз  больше, чем у лиц контрольной  группы. Хотя табачный дым содержит незначительное количество генотоксических  канцерогенов, таких как полиароматические  углеводороды и нитрозамины, в его  составе обнаруживается целый ряд  коканцерогенов и промотеров в форме  катехолов и фенольных соединений, играющих большую роль в канцерогенезе  у курильщиков.

Важную  роль в модуляции канцерогенеза  играют гормоны. Так, крысы самцы  значительно более чувствительны  к канцерогенному действию 2-ацетаминофлюорена (рисунок 4), чем самки. Введение самцам эстрадиола снижает их чувствительность к канцерогену.

Рисунок 4. Структура 2-ацетиламинофлюорена 

6.Метаболизм и биоактивация канцерогенов

Большое значение для развития опухолевого  роста при действии ксенобиотиков  имеют особенности их метаболизма (рисунок 5).

Рисунок 5. Роль цитохрома Р450 в процессах  химического канцерогенеза 

Общим свойством многих канцерогенов является их способность к биотрансфомации  с образованием высоко реакционноспособных  соединений, активно взаимодействующих  с макромолекулами. Реактивные метаболиты являются сильными электрофилами. Они  неэнзиматически взаимодействуют  с большим числом нуклеофильных  сайтов клеточных макромолекул (пептидов, протеинов, РНК, ДНК и т.д.), образуя  с ними ковалентные связи. Основным местом связывания являются белки. Так, в результате действия на организм азокрасителей их метаболиты оказываются  ковалентно связанными с белками  гепатоцитов. Метаболиты бенз(а)пирена образуют ковалентные связи с  белками клеток кожи и т.д. Однако ДНК также является мишенью воздействия  реактивных метаболитов в этих органах. Более того, установлено, что большинство "исходных" соединений канцерогенной  активностью не обладает. Это позволило Elizabet и Miller ввести в практику такие  термины, как "проканцероген" и "полный канцероген". Вещества, приобретающие свойства канцерогенов в процессе метаболизма, называются проканцерогенами. Химические вещества, непосредственно взаимодействующие со структурными элементами клетки и вызывающие тем самым ее трансформацию, называются полными канцерогенами.

Ряд веществ  изначально обладают свойствами полных канцерогенов. Это активные в химическом отношении молекулы или вещества, приобретающие свойства сильных  электрофилов в результате неэнзиматических превращений (рисунок 6). Как правило, непосредственно действующие канцерогены  вызывают опухоли тканей на месте  аппликации (кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта).

Рисунок 6. Структура некоторых первичных, полных канцерогенов

Метаболизм  проканцерогенов и их биоактивация осуществляется в тех же органах  и с помощью тех же механизмов, что и других ксенобиотиков (см. раздел "Метаболизм чужеродных соединений"). Естественно в организме животных разных видов скорость и характер биопревращений существенно различаются. Сказанное позволяют объяснить  выраженные видовые различия в чувствительности к канцерогенам.

Существует  и еще один аспект этого явления. Как хорошо известно в ходе метаболизма  ксенобиотиков активируются процессы перекисного окисления липидов  и образования вторичных активных радикалов, что также может иметь  значение в инициации канцерогенеза (см. выше).

7.Краткая характеристика токсикантов

7.1. Бензол

Бензол  является исходным продуктом синтеза  большого количества веществ и входит в первую десятку наиболее потребляемых промышленностью соединений.

Это бесцветная летучая жидкость со своеобразным ароматическим  запахом; температура кипения около 80⁰, давление пара 100 мм Hg. Легко воспламеняется. Вещество ограниченно растворяется в воде (1 : 1420), но хорошо смешивается с маслами и спиртами. Впервые описано Фарадеем в 1825 году. Промышленное производство налажено в 1849 году.

Впервые случаи лейкозов, обусловленные действием  бензола, описаны в 1897 году (Le Noir, Claud, 1897). Однако процент заболеваний, индуцированных веществом, в сравнении с общим  количеством лейкемий был невелик. Повышение значения этого феномена связано с широким распространением бензола в современных технологических  процессах. Анализ показывает, что многие вещества, угнетающие костный мозг, могут одновременно вызывать и лейкемии. В 60-е годы было отмечено существенное увеличение числа лейкемий у турецких рабочих, занятых в обувной и  кожевенной промышленности и контактировавших с клеящими материалами на основе бензола. Публикация этих данных и сообщение  об аналогичных наблюдениях на итальянских  предприятиях, послужили поводом  проведения серьёзных токсико-эпидемиологических исследований среди лиц, контактирующих с бензолом. В ходе этих исследований удалось подтвердить лейкемогенное  действие бензола.

Помимо  производства бензол оказывает действие на человека и через окружающую среду. Бензол нередко выделяется при горении  различных веществ и является составной частью дыма при пожарах, сигаретного дыма, выхлопных газов. Содержание его в бензине от 0,5 до 2%. Бензол - естественный компонент  овощей, фруктов, мяса, яиц. Содержание его в продуктах питания от 2 до 2100 мкг/ кг. Вещество не способно к  материальной кумуляции и потому его экологическое значение определяется количеством потребляемых продуктов, содержащих это соединение. С позиций  концепции пороговости в действии токсикантов на организм значение бензола, как экологического фактора, ничтожно. Если допустить беспороговый характер действия вещества, хотя бы по способности  вызывать лейкемию, можно говорить о некоторой его опасности, как "средового" фактора.

Спорным остаётся вопрос о вредном действии бензола, как компонента табачного  дыма (последний содержит массу других токсичных веществ, среди которых: полиароматические углеводороды, 1,3-бутадиен и т.д.). Курильщик, в среднем, в  сутки потребляет примерно в 10 раз  больше бензола (1800 мкг/ день для выкуривающего  пачку сигарет), чем некурящий. Однако, если основываться на пороговости в  действии токсиканта, это количество составляет ничтожную часть от дозы, вызывающей токсический эффект.

В настоящее  время представления о пороговости  лейкемогенного действия бензола не однозначны. По мнению ряда специалистов, способность вещества вызывать лейкемии носит стохастический беспороговый характер. При этом полагают, что  кумуляция эффекта и развитие лейкемии могут произойти не зависимо от действующей концентрации токсиканта. Риск развития лейкемии от контакта с  веществом в той или иной дозе устанавливается путем экстраполяции  данных, получаемых при действии высоких  концентраций бензола, к условиям контакта с малыми дозами вещества (см. ниже).

Согласно  другой точке зрения, порог лейкемогенного действия существует. В этой связи  контакт с веществом в малых  концентрациях объявляется неопасным. Накопилось немало клинических и  экспериментальных данных, подтверждающих эту точку зрения. Показана высокая  степень корреляции между возникновением лейкемии и наличием в анамнезе данных об интоксикации бензолом, проявившимся нарушениями со стороны системы  крови. В многочисленных работах  описаны случаи перерастания панцитопении, угнетения костного мозга, его гипоплазии и апластической анемии, вызванных  бензолом, в острый миелоидный лейкоз. С другой стороны, практически отсутствуют  описания случаев лейкемий, вызванных  бензолом, без предшествовавшего  им этапа (в анамнезе) панцитопении. Вместе с тем хорошо известно, что  у лиц, перенёсших лучевую или  химеотерапию по поводу новообразований, изменения со стороны костного мозга  регистрируются в течение длительного  времени, иногда годами после полной нормализации показателей периферической крови. Из этого следует, что нормальные показатели крови у лиц, контактирующих (контактировавших) с бензолом, ещё  не являются свидетельством отсутствия его пагубного действия на организм.

Каким образом токсическое действие бензола  перерастает в лейкемогенное  остаётся неясным.

Как следует  из имеющихся (порой противоречивых и не всегда в полной мере доказанных) наблюдений, наиболее частым типом  лейкемий, вызываемых бензолом, являются острые миелоидные лейкозы (ОМЛ), особенно острая миелобластная лейкемия, мономиелоцитарная  лейкемия и эритролейкемия. При диагностике  последней формы следует проводить  дифференциальный диагноз с компенсаторной эритроидной гиперплазией. Другие типы лейкемий встречаются при действии бензола значительно реже.

Не выяснен  и механизм формирования лейкемии. Вероятными механизмами действия бензола  могут быть мутации, возникающие  либо в результате образования ДНК-аддуктов, либо хромосомной делеции или  анеуплоидии вследствие нарушения  процесса редубликации нитей ДНК  и их распределения между дочерними  клетками в процессе митоза. Строение бензола, его метаболитов и их химическая активность делают более  вероятным второй механизм действия токсиканта. Так, в отличии от активных алкилирующих агентов бензол и его  метаболиты не являются цикло-неспецифичными мутагенами или тератогенами. Не смотря на целенаправленные поиски, в клетках  костного мозга отравленных не удалось  обнаружить бензольных аддуктов ДНК. С  другой стороны, установлена способность  бензола блокировать клеточное  деление на стадии G2/ М митоза, угнетая  процесс формирования клеточного веретена (объясняют действием метаболитов  бензола на сульфгидрильные группы тубулина).

У рабочих, хронически подвергающихся действию бензола, обнаружено увеличение числа хромосомных  аберраций, в частности, количества анеуплоидных клеток.

7.2. 1,3-бутадиен

1,3-бутадиен - бесцветный газ, используемый  в производстве резины. Ранние  исследования, выполненные на экспериментальных  животных, указывали на малую  токсичность вещества как при  остром, так и хроническом введении. Эпидемиологические исследования, выполненные в последние годы, напротив, установили очевидную  причинно-следственную связь между  хроническим воздействием токсиканта  и нарушениями здоровья, в частности  увеличением частоты новообразований.  Сообщается о способности вещества  инициировать лейкемии, однако только  у лиц кратковременно контактирующих  с бутадиеном.

В эксперименте показана высокая степень видовых  различий в чувствительности животных к канцерогенному действию вещества. Крысы - относительно малочувствительный вид. Напротив, подострое действие токсиканта на мышей приводит к развитию мегалобластической анемии; хроническое воздействие - сопровождается увеличением более чем на 60% частоты  случаев лимфоидной лейкемии в популяции  подопытных мышей. В последние годы этот мощный эффект объясняют сочетанным действием бутадиена и ретровирусов, инфицирующих животных.

8.Выявление канцерогенной активности веществ

Вывод о канцерогенной активности того или иного вещества основывается на результатах двух видов исследований. Во-первых, это эксперименты на различных  биологических объектах и лабораторных животных. Во-вторых - данные эпидемиологического  обследования групп лиц, контактирующих или контактировавших с токсикантами.

8.1. Экспериментальная оценка

Экспериментальная оценка канцерогенной активности вещества - сложное многоэтапное исследование. Как правило, оно выполняется  в опытах in vitro и in vivo в ходе подострого или хронического эксперимента на нескольких видах лабораторных животных (таблица 5).

Таблица 5. Протокол изучения канцерогенной  активности вещества

Исследование  предполагает выявление мутагенной, тератогенной активности у веществ (см. соответствующие разделы), которые  могут косвенно указывать на возможность  его канцерогенности.

Изучение  канцерогенной активности в хроническом  эксперименте предполагает длительное (1,5 - 2 года) введение веществ лабораторным животным (грызуны, собаки, приматы  и т.д.) с водой, пищей, ингалируемым воздухом. Испытываемые количества: 1,0 - 0,5 максимально переносимой дозы (МПД). Под максимально переносимой  дозой понимают количество вещества, вызывающее не более чем 10% снижение веса животных (в сравнении с контролем), не вызывающее летальности в группе, клинических и патологических изменений, сокращающих среднюю продолжительность  жизни. Животные содержатся в строго контролируемых условиях. Поскольку  онкогенный потенциал химических веществ  колеблется в очень широких пределах, большие требования предъявляют  к чистоте исследуемых токсикантов. В случае наличия примесей, именно они, а не обследуемое вещество, могут  стать причиной появления положительных  результатов при тестировании.