Канцерогены

3.Стадии химического канцерогенеза

Индукция  опухолевого роста химическими  веществами - сложный, многостадийный процесс, включающий взаимодействие факторов окружающей среды и эндогенных факторов. Особенностью химического канцерогенеза  является длительный период, отделяющий воздействие вещества, вызывающего  опухолевый рост, от появления опухоли. Длительность периода не может быть объяснена медленным процессом  созревания опухоли, т.е. превращением её из микро- в макрообразование. В  ходе этого периода в "поврежденной" клетке осуществляются сложные процессы, течение которых иногда не возможно без действия дополнительных веществ (или факторов), приводящие, в конечном итоге, к её неопластической трансформации. Канцерогенез проходит через несколько  стадий перед тем, как окончательно сформируется собственно опухоль. В  эксперименте, как правило, выделяют три таких стадии развития опухоли: инициации, промоции, прогрессии.

Инициация опухолевого роста. Процесс непосредственного  действия канцерогена  на клетки, запускающий  их трансформацию, называется инициацией опухолевого  роста.

Впервые термин инициация был предложен  в 1941 году Rous и Kidd для обозначения  манипуляции, состоящей в аппликации смолы на кожу уха кролика, с целью  вызвать в дальнейшем опухолевый рост. Как правило, в эксперименте для провокации неоплазмы, лишь инициации  недостаточно. Необходимы и другие условия, которые определяются видом  экспериментального животного, факторами  окружающей среды.

Стадия  инициации включает быстрое, практически  необратимое повреждение генетического  материала клеток, предрасполагающее  их к последующему неопластическому развитию (см. разделы "Механизм действия", "Мутагенез"). Поврежденные клетки называются "инициированными" и  нуждаются в периоде репликации генетического материала, с тем, что бы зафиксировать вызванные  изменения (мутации). В соответствии с существующими представлениями, инициированная клетка может длительное время оставаться в состоянии  покоя, не проявляя агрессии, до тех  пор, пока не подействует другой (другие) фактор, побуждающий клетку к делению, клонообразованию и, тем самым, формированию опухоли.

Характерными  особенностями действия инициаторов  являются:

- необратимость; 

- куммулятивность; 

- отсутствие  морфологических проявлений;

- зависимость  эффекта от особенностей метаболизма  клетки и фаз её клеточного  цикла; 

- беспороговость.

Промоция  опухолевого роста. Процесс, в ходе которого инициированная клетка завершает неопластическую  трансформацию называется промоцией.

Промоторы, это вещества, в строгом смысле слова, не являющиеся канцерогенами, однако их воздействие необходимо для развития опухоли. Полагают, что промоторы  осуществляют экспрессию трансформировавшихся генов, что и приводит в последующем  к манифестации неопластического превращения  инициированной клетки. В качестве промоторов могут выступать гормоны, лекарственные препараты, продукты жизнедеятельности растений, которые  вступают во взаимодействие с клеточной  мембраной, рецепторными структурами  ядра или цитоплазмы инициированной клетки и побуждают её к делению. Примеры структур некоторых промоторов представлены на рисунке 3.

Рисунок 3. Примеры химического строения некоторых промоторов

Многие  промоторы являются органо-специфичными. Так, сахарин - промотор экспериментальных  опухолей мочевого пузыря крыс, инициируемых метилнитрозомочевиной; фенобарбитал, ТХДД - промоторы опухолей печени. Помимо указанных на рисунке 3, промоторами  являются, например, эфиры форбола, (промотируют опухоли кожи), желчные  кислоты (промоторы опухолей толстой  кишки у экспериментальных животных), некоторые гормоны (пролактин ускоряет в эксперименте развитие опухоли  молочной железы, инициируемой диметилбензантраценом), пищевые жиры, табачный дым, асбест, галогенированные углеводороды, алкоголь, и т.д.

Классический  пример действия промоторов может быть представлен в эксперименте. На кожу спины мышам апплицируют диметилбенз(а)антрацен в количествах практически не увеличивающих вероятность появление  опухоли в течение всей жизни  животных. Спустя неделю (и более) на пораженный участок начинают периодически наносить эфиры форбола (например, 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат). В результате опухоли начинают появляться уже спустя 5 - 6 недель после начала действия промотора, а у большинства  животных опухолевый рост выявляется в течении 12 недель.

Целый ряд канцерогенов являются одновременно и инициаторами и промоторами  опухолевого роста (полные канцерогены) (рис. 3).

Действие  промоторов характеризуется следующими особенностями:

- обратимостью  и неаддитивностью; 

- наличием  морфологических проявлений опухолевого  роста; 

- пороговостью;

- модулируемостью  факторами окружающей среды. 

У человека развитие неоплазмы, по сути, может  быть в основном следствием действия средовой промоции.

Прогрессия. Этим термином обозначают процесс малигнизации до того доброкачественной опухоли. Полагают, что в его основе лежит дальнейшая трансформация генетического материала клеток.

4.Механизмы  действия 

Как сказано  выше, к числу канцерогенов в настоящее  время причисляют любое вещество, которое ускоряет развитие опухолей или увеличивает частоту появления  новообразований в популяции. В  этой связи канцерогенами, в широком  смысле слова, являются и инициаторы и промоторы опухолевого роста, а следовательно и механизмы  канцерогенного действия веществ чрезвычайно  разнообразны. По современным представлениям, следует выделять генетические и  эпигенетические механизмы химического  канцерогенеза. Вещества, действующие  на геном клетки называются "генотоксическими агентами", вещества провоцирующие  опухолевый рост через иные механизмы - "эпигенетическими агентами". К  числу эпигенетических эффектов следует отнести повреждение  механизмов генной экспрессии, иммуносупрессию (см. раздел "Иммунотоксичность"), нарушение гормонального баланса  и др. (см. таблицу 3).

Таблица 3. Некоторые примеры генотоксических  и эпигенотоксических канцерогенов

Для многих канцерогенов, действующих на геном  клетки, первичной мишенью является молекула ДНК (см. раздел "мутагенез"). В этой связи проводятся исследования по детализации механизмов взаимодействия потенциальных канцерогенов с нуклеотидами, их идентификации, характеристике формирующихся  связей. У человека пока не доказана возможность канцерогенного действия веществ, не способных образовывать ковалентные связи с ДНК. Но у  бактерий и обратимое связывание ксенобиотика вызывает мутации, что  заставляет предположить, что значительно  больший круг веществ, чем принято  считать, может инициировать опухолевый рост.

В пользу того, что молекула ДНК является критической структурой канцерогенеза, говорят следующие факты:

- нарушения  хромосомного аппарата клеток (мутации)  выявляется при большинстве новообразований; 

- большинству  раков сопутствует нарушение  процесса генной экспрессии;

- в основе  развития многих опухолей лежит  активация онкогенов; 

- неоплазма  самораспространяющийся процесс,  т.е. раки формируются на клеточном  уровне;

- некоторые  нарушения генома предрасполагают  к развитию новообразований; 

- экспериментально  доказано, что канцерогены образуют  ковалентные связи с молекулой  ДНК; 

- нарушение  механизмов репарации ДНК предрасполагает  к канцерогенезу. 

Определенные  гены нормальных клеток обладают особой чувствительностью к действию химических канцерогенов. Это так называемые онкогены. По-видимому, их функция состоит  в регуляции клеточного роста  и дифференциации клеток. Химические мутации именно этих генов активно  трансформируют клетку в сторону  неопластических процессов. Механизмы  такой трансформации до конца  не выяснены. Полагают, что в основе процесса лежит синтез особых протеинов (или полипептидов), содержание которых  в клетке оказывается критичным  для инициации их роста и размножения. Видимо, функции этих белков связаны  с механизмами передачи и восприятия многочисленных регуляторных сигналов, управляющих процессами роста и  размножения клеток. К числу таких  протеинов, в частности, могут быть отнесены: цитокины, белки-рецепторы  цитокинов, факторы клеточного роста, рецепторы факторов клеточного роста, ГТФ-связывающие протеины, тирозинкиназы, серин/треонин киназы, ДНК-связываемые  протеины и т.д.

В клетках  существуют гены, ответственные за синтез белков, и так называемые гены-супрессоры клеточного роста. Если ген-супрессор мутировал, то в клетке не синтезируются белки, тормозящие её размножение, создаются условия  для канцерогенеза. Наиболее изученным  геном-супрессором является ген  р53. Белок, синтез которого управляется  данным геном, является регулятором  других генов, от которых зависит  реализация цикла клеточного деления. Мутация гена приводит к дефициту белка и клетка утрачивает способность  блокировать процесс пролиферации.

Механизмы репарации генома замещают повреждённый участок молекулы ДНК с восстановлением  её нормальных функций, поэтому далеко не любое взаимодействие нуклеиновой  кислоты и ксенобиотика завершается  канцерогенезом. Механизмы репарации  многочисленны (см. соответствующие  разделы). Идентифицировано более 100 генов, регулирующих процессы репарации. Для  того, чтобы оказаться эффективной, репарация должна осуществляться до начала цикла деления поврежденной клетки. Если этого не происходит, нарушения  генома наследуется клетками следующих  поколений (закрепляются). Таким образом, вещества повреждающие процессы репарации  не могут инициировать канцерогенез, но в состоянии значительно влиять на вероятность неопластических  трансформаций. Особенно чувствительна  молекула ДНК к действию токсикантов  в период активации репродуктивных процессов в клетке. В это время  наиболее вероятно формирование точечных мутаций, транспозиции генов, других генетических нарушений. С повреждающим действием  химических канцерогенов на генетический аппарат клетки можно связать  длительный временной интервал между  действием канцерогена и манифестацией  опухолевого роста.

Взаимодействие  ксенобиотиков с протеинами, регулирующими  экспрессию генов, также может сопровождаться трансформацией клетки. Репродукция  повреждённых и трансформировавшихся клеток приводит к пренеопластическим состояниям, которые в ряде случаев  выявляются даже клинически.

Помимо  непосредственного действия канцерогенов на молекулы-мишени возможен еще один механизм их повреждения, это активация  образования свободных радикалов  в клетках организма. Косвенным  доказательством значения свободнорадикального механизма в канцерогенезе является, показанная в эксперименте, способность  антиоксидантов подавлять химический канцерогенез.

5.Коканцерогены

Коканцерогенами называются вещества, которые существенно  увеличивают вероятность  формирования новообразований, действуя на организм или совместно  с канцерогенами, или до него. Промоторы отличаются от коканцерогенов тем, что реализуют эффект лишь при действии после инициатора опухолевого роста. В качестве коканцерогенов могут выступать гормоны, иммуномодуляторы, факторы питания и т.д. Возможные механизмы коканцерогенной активности представлены на таблице 4.