Сучасні вимоги до лікарських засобів пролонгованої дії

За фармакокінетичним  принципом, тобто з урахуванням процесу контрольованого проникнення АФІ з лікарських засобів, їх зазвичай поділяють на:

• системи з контрольованим проникненням через полімерну мембрану;
• системи з контрольованою дифузією з полімерної матриці;
• системи з контрольованим градієнтом лікарської речовини в резервуарі;
• системи з контрольованою роздрібненістю мікрорезервуарів.

Перша група систем являє  собою ТТС резервуарного типу , у якій резервуар для лікарських речовин розташований за типом «сандвіча»-між непроникними для речовин шарами й полімерною мембраною, що регулює швидкість вивільнення. Молекули речовин при вивільненні проникають тільки через цю мембрану. У резервуарній частині ТТС тверда лікарська речовина гомогенно диспергована у твердій полімерній матриці (наприклад, поліізобутиленовій), суспендована у в’язкому рідкому середовищі (силіконовій рідині) у вигляді пастоподібної суспензії або розчинена у вивільняю чому розчиннику (етанолі) у вигляді прозорого розчину. Мембрана може бути виготовлена з мікропористого або непористого полімеру або не полімеру (етиленвінілацетат)  зі специфічною проникністю для лікарських речовин.

Друга група ТТС поєднує  системи дисперсійного типу , у яких резервуар для лікарської речовини є гомогенною дисперсією твердої речовини в гідрофільній або ліпофільній полімерній матриці з певною площею поверхні.

У ТТС третьої групи  полімарна матриця системи дисперсійного  типу модифікована таким чином, що змінює рівень завантаження лікарських речовин за рахунок створення градієнта їх концентрації в резервуарі, розташованому паралельно поверхні дифузійного пластиру.

  Четверту групу ТТС можна розглядати як гібрид резервуарної і матричної систем, тобто,  по суті, - дисперсію мікрорезервуарів у ліпофільному полімері.

Основним принципом  створення ТТС є регулювання  швидкості надходження лікарської речовини через шкіру,  незважаючи на індивідуальні розходження у проникності.  Для забезпечення постійного вивільнення лікарської речовини із ТТС у них є резервуар і напівпроникна мембрана, що регулює швидкість надходження речовин на границю поділу «лікарська система-шкіра». Сталість вивільнення регулюється характеристиками мембрани (товщина, пористість).

Процес шкірної абсорбції деякою мірою залежить від розчинності лікарської речовини у воді і жирах. Жиророзчинні лікарські речовини легко проникають у шкіру,  утримуються жировою клітковиною, і лише невелика їх кількість проникає у кров’яне русло. Жирова клітковина шкіри є бар’єром на шляху дифузії водорозчинних лікарських речовин у системне коло кровообігу.

Нині здійснений промисловий  випуск ТТС зі скополаміном – транс  дерм В( США), що забезпечує вивільнення скополаміну зі швидкістю 0,5мг протягом трьох днів для профілактики і лікування морської хвороби. При застосуванні ТТС зі скополаміном морська хвороба в 75% випробуваних не виникла. При цьому побічні явища проявлялися лише в незначному зменшені слиноутворення. У той же час пероральне введення скопаламіну по 300-600 мкг 4 рази на день супроводжується тахікардією, різким зниженням слиновиділення, сонливістю.

ТТС «Трансдерм-Нітро» і  «Нітро-Дур» являють собою багатошарову ламіновану систему мембран товщиною 0,2 мм. Зовнішній шар цих систем складається з алюмінізованого поліефіру, що оберігає від попадання в ТТС вологи й запобігає випару нітрогліцерину. Резервуар містить нітрогліцерин і лактозу у в’язкій силіконовій рідині. Мембрана виготовлена із сополімеру етилен-вінілацетату й проникна для нітрогліцерину. Адгезивний шар представлений силіконовим каучуком[3].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.4.3. Очні  лікарські засоби пролонгованої дії

            Недолік багатьох препаратів, застосовуваних  у вигляді водних розчинів  – короткий період терапевтичної  дії.  Наприклад, гіпотензивна дія водного розчину пілокарпіну гідрохлориду у хворого глаукомою зберігається тільки протягом 2 години, що спричиняє багатократну інстиляцію очних крапель на добу. У даному випадку спостерігаються коливання внутрішньоочного тиску. Часті інстиляції водного розчину змивають слізну рідину, що містить лізоцим, і тим самим створюють умови для виникнення інфекційного процесу.  Це викликало необхідність пошуку речовин, сприяючих пролонгуванню, тобто подовженню терапевтичної дії очних крапель[6].                                                                        З метою подовження дії очних крапель робилися спроби замінити воду іншими розчинниками, що мають в’язкість, які уповільнюють швидке вимивання ЛР із конюнктивального мішка. Як такі компоненти раніше використовували олії: рафіновану соняшникову, персикову або абрикосову, трагакант та інші речовини. Але з різних причин вони широкого розповсюдження не набули. Високий показник заломлення, хімічна нестійкість обмежили їх застосування.                                       Більш ефективні пролонгатори для очних крапель – синтетичні гідрофільні високомолекулярні сполуки. ДФ ХІ вказує, що для пролонгування дії ЛР, застосовуваних в очних краплях, до складу розчинника можуть бути включені похідні целюлози:

• метилцелюлоза 0,5-2%,
• натрієва сіль карбоксиметилцелюлози 0,5-2%,
• полівінол 1,5%
• мікробний полісахариди аубазидан 0,1-0,3%,
• поліглюкін та ін.              Вони не подразнюють слизову оболонку ока, в ряді випадків прискорюють епітелізацію еродованої рогівки, а також сумісні з багатьма ЛР і консервантами.  Метилцелюлоза в концентрації 0,2-2% має високу в’язкість і коефіцієнт заломлення 1,336, коефіцієнт заломлення води 1,334, що забезпечує нормальний зір. Використовується для приготування очних крапель з пілокарпіну гідрохлоридом, етилморфіну гідрохлоридом, цинку сульфатом та ін. Наприклад кількість інстиляцій 2% розчинів пілокарпіну гідрохлориду, приготовлених з 2% натрійкарбоксиметилцелюлози, ряду хворим глаукомою була скорочена до 3 разів на добу замість шести інстиляцій водного розчину. Проте останнім часом намітилася тенденція до скорочення виробництва очних крапель на основі метилцелюлози. Це пов’язано з тим, що вона гальмує процеси регенерації епітелію рогівки, а при субконюнктивальному введенні приводить до розростання тканини. Тому як пролонгатор в очних краплях використовують карбоксиметилцелюлозу, яка добре розчинна у воді і легко змішується зі слізною рідиною[1].                              Пролонгуючі компоненти можуть добавлятися до очних крапель тільки за вказівкою лікаря. Як пролонгатор був запропонований поліакриламід. Це білий кристалічний порошок, легко розчинний у воді, одержуваний полімеризацією акриламіду, рН його 1% розчину 5,0-7,0. 1% розчин поліакриламіду може бути використаний, як розчинник для очних крапель, пілокарпіну гідрохлориду, атропіну сульфату, дикаїну, скополаміну гідроброміду. Поліакриламід має інтерферогенну активність, не має подразнюючої дії на слизову оболонку ока, забезпечує значне скорочення строку лікування кон’юнктивіту, не має гальмуючого впливу на регенерацію епітелію рогівки.              

Ще в кінці минулого – початку нинішнього століття з  метою пролонгування дії ЛР застосовували  таблетки, які вводилися безпосередньо в конюнктивальний мішок. Пізніше були запропоновані напівпроникні капсули з цигаркового паперу, просоченого колодієм, желатино-гліцеринові диски, ламелі, плівки. Принципово нові можливості застосування ЛР дало використання в фармації нових полімерних матеріалів, у тому числі біорозчинних[7].          

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Приклади пролонгованих лікарських засобів для орального застосування на фармацевтичному ринку України

ВАЛЬПРОКОМ 300 – таблетки, вкриті оболонкою , пролонгованої дії

Склад лікарського  засобу:

діюча речовина: натрію вальпроат і кислота вальпроєва;

1 таблетка Вальпрокому  300 містить натрію вальпроату 200 мг  і кислоти вальпроєвої 87 мг;

допоміжні речовини: етилцелюлоза, амонію метакрилату сополімер, кремнію діоксид колоїдний, покриття для нанесення оболонки (гіпромелоза, гліцерин, амонію метакрилату сополімер, дисперсія поліакрилату, поліетиленгліколь, тальк).

ТАРДИФЕРОН – таблетки, вкриті цукровою оболонкою, пролонгованої дії

Склад лікарського  засобу:

діюча речовина Одна таблетка містить заліза сульфат (II) 256,30 мг еквівалентний 80 мг заліза двовалентного (Fе 2++);

допоміжні речовини: кислота аскорбінова, мукопротеоза безводна, крохмаль     картопляний, еудрагіт 3, триетилцитрат, повідон, тальк, магнію стеарат, олія рицинова гідрогенізована, магнію трисилікат;                              оболонка: крохмаль рисовий, тальк, титану діоксид, віск карнаубський, еудрагіт Е 100, сахароза.

КАЛІПОЗ ПРОЛОНГАТУМ – таблетки пролонгованої дії                                                          

Склад лікарського  засобу:

Діюча речовина: калію хлорид;

1 таблетка містить  750 мг калію хлориду;

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, амоніо метакрилат сополімер (тип В), тальк, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат, титану діоксид, кошинель Е-124, макрогол 6000.

 

ЛЕВОКОМ РЕТАРД– таблетки  пролонгованої дії, вкриті плівковою оболонкою                          Склад лікарського засобу:

Діючі речовини:1 таблетка пролонгованої дії містить: леводопи 200 мг, карбідопи 50 мг                           Допоміжні речовини:коповідон, гідроксипропілметилцелюлоза, кальцію гідрогенфосфат дигідрат, манітол, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат, покриття для нанесення оболонки

ПРОНОРАН – таблетки,вкриті оболонкою,пролонгованої дії                       Склад лікарського засобу:          діюча речовина: 1 таблетка, вкрита оболонкою, пролонгованої дії містить 50 мг пірибедилу;           допомiжнi речовини: натрію гідрокарбонат, натрію кармелоза, віск білий, титану діоксид (E 171), кошеніль червона А (E 124), полісорбат 80, повідон, сахароза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк. 

ДИКОР ЛОНГ – таблетки пролонгованої дії

Склад лікарського  засобу:                                                         діюча речовина: 1 таблетка містить 20 мг ізосорбіду динітрату

допомiжнi речовини: Лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, поліакрилатна дисперсія, метакрилатного сополімеру дисперсія, кросповідон,повідон,гіпромелоза, гідроксипропілцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), тальк, натрію лаурилсульфат.

ВЕНОПЛАНТ – таблетки, вкриті оболонкою, пролонгованої дії       Склад лікарського засобу:          Діючі речовини:1 таблетка містить стандартизованого сухого екстракту (4,5-5,5:1) з насіння кінського каштану - 0.263 г (що відповідає 50.0 мг есцину) 
ДАЛЬФАЗ – таблетки пролонгованого вивільнення      Склад лікарського засобу:          Діючі речовини:1 таблетка містить альфузозину - 10.0 мг     Допоміжні речовини:Гіпромелоза, олія рицинова гідрогенізована, етилцелюлоза-20, заліза оксид жовтий (Е172), кремнію оксид колоїдний гідратований, магнію стеарат, етанол 96%, вода очищена, манітол, полівідон, целюлоза мікрокристалічна

ТЕОТАРД – таблетки пролонгованої дії         Склад лікарського засобу:            Діючі речовини:1 таблетка містить теофіліну 300 мг;      Допоміжні речовини: метакрилова кислота/етилакрилат сополімер 1:1, поліакрилат,  целюлоза мікрокристалічна, тальк, магнію стеарат[9]. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 Висновки

 
      Згідно з прогнозом, на початку XXI століття слід очікувати значного прогресу в розробці нових лікарських препаратів, що містять нові субстанції,мають довготривалу дію, а також з використанням нових систем введення і доставки в організм людини з їх програмованим розподілом.  
Таким чином, не тільки широкий асортимент лікарських речовин, але і різноманіття їх лікарських форм дозволить проводити ефективну фармакотерапію з урахуванням характеру захворювання.  
Слід також наголосити на необхідності вивчення і використання у фармацевтичній технології останніх досягнень колоїдної хімії та хімічної технології, фізико-хімічної механіки, колоїдної хімії полімерів, нових способів диспергування, сушіння, екстракції, застосування нестехіометричних сполук.  
     Цілком очевидно, що вирішення цих та інших питань, що стоять перед фармацією, зажадає розробки нових технологій виробництва і методів аналізу лікарських препаратів, використання нових критеріїв оцінки їх ефективності, а також вивчення можливостей запровадження в практичну фармацію та медицину.  
 
Спосок використаної літератури :

1. Про затвердження Переліків назв допоміжних речовин та барвників, що входять до складу лікарського засобу. Наказ Міністерства охорони здоров’я України №339 від 19 червня 2007 р. [Електронний ресурс].  – Режим доступу: http://www.pharma-center.kiev.ua/site/file_uploads//ua/legal_aspects/nakaz_339.doc

2. Чуешов В.И.Промышленная технология лекарств:Учебник.В 2-х т.Том 2/В.И.Чуешов,М.Ю.Чернов,Л.М.Хохлова и др.;/Под редакциэй проф. В.И.Чуешова. – Х.:МТК – книга;// издательство НФАУ,2002-01-07

3. Перцев І.М.,Памінов О.Х.,Слободянюк М.М.та ін.Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків.Навчальний посібник/За ред.І.М.Перцева.Видання друге,перероблене та доповнене – Вінниця:НОВА КНИГА,2007. – 728 с.

4. Фармацевтична енциклопедія /  [голова ред. ради та автор передмови  В.П. Черних]. – К.: «Моріон», 2005. – 848 с.

5. Тихонов А.И. Биофармация:  учеб. для студ. фармац. вузов и фак. /  [А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных, И.А. Зупанец и др.]; под ред.  А.И. Тихонова. – Х.: Изд-во НФАУ; Золотые страницы, 2003. – 240 с.

6. Перцев І.М., Шевченко Л,Д., Чаговець Р.К. Практикум з аптечної технології ліків. - Харків: Прапор, 1995. - 303 с .

7. www.pharmencyclopedia.com.ua/article/968/prolonguvannya

8. www.provisor.com.ua

9. www.mozdocs.kiev.ua

10. http://readbooks.com./book/194/7218.htm/

11. Дашевський А.М.Парентеральні полімерні системи з контрольованим вивільненням активної субстанції /А.М.Дашевський, В.А.Загорій, В.Є.Булька //Фармацевтичний журнал.-2005.-№1-С.49-56