Сучасні вимоги до лікарських засобів пролонгованої дії

План

1. Вступ…………………………………………………………………………….3

2. Огляд літератури………………………………………………………………...

2.1. Сучасні вимоги до лікарських засобів пролонгованої дії…………………4

2.2. Теоретичні основи пролонгування дії лікарських засобів………………...5

2.3. Асортимент допоміжних речовин,які застосовуються в технології лікарських засобів пролонгованої дії……………………………………………8

2.4. Характеристика пролонгованих лікарських засобів……………………...11

2.4.1 Лікарські засоби  пролонгованої дії для орального  застосування………14

2.4.1.1 Методи одержання пролонгованих твердих лікарських засобів……..17

2.4.2 Лікарські засоби  пролонгованої дії для зовнішнього  застосування…....21

2.4.3 Очні лікарські засоби пролонгованої дії…………………………………25

3. Приклади пролонгованих лікарських засобів для орального застосування на фармацевтичному ринку України. Характеристика наведених лікарських засобів……………………………………………………………………………28

4 Висновки………………………………………………………………………31

5 Список використаної літератури……………………………………………..32

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                        

 

 

Вступ

Перспективи розвитку фармацевтичної технології визначаються вимогами сучасної фармакотерапії, які передбачають створення максимально ефективних з лікувальної точки зору лікарських препаратів при вмісті в них мінімуму лікарських субстанцій, що не володіють побічними діями. Подальші зусилля повинні бути спрямовані на реалізацію отриманих відомостей у процесі виробництва та застосування лікарських препаратів з метою ліквідації таких їхніх недоліків, як короткий термін дії; нерівномірне надходження лікарських речовин у патологічний осередок; відсутність вибіркової дії; недостатня стабільність і інші.

Лише ті ліки можуть вважатися раціональними, які забезпечують оптимальну біологічну доступність діючих речовин. Отже, до сучасних ліків можуть відноситися  і традиційні, наприклад, таблетки, мазі, супозиторії та ін, якщо вони забезпечують раціональну фармакотерапію.

До першочергових завдань фармацевтичної технології слід віднести підвищення розчинності важкорозчинних лікарських речовин у воді і ліпідах; збільшення стабільності гомогенних і гетерогенних лікарських систем; продовження часу дії лікарських препаратів; створення ліків спрямованої дії з заданими фармакологічними властивостями.

Важливою проблемою фармацевтичної технології є продовження часу дії  лікарських засобів, тому що в багатьох випадках необхідно тривале підтримання суворо певної концентрації препаратів у біорідинах і тканинах організму. Цієї вимоги фармакотерапії особливо важливо дотримуватися при прийомі антибіотиків, сульфаніламідів і інших антибактеріальних ліків, при зниженні концентрації яких падає ефективність лікування і виробляються резистентні штами мікроорганізмів, для знищення яких потрібні більш високі дози ліків, а це, у свою чергу, веде до збільшення побічної дії.

Таким чином, змінюючи такий технологічний показник, як в'язкість або вид лікарської форми, можна збільшити час дії препарату ,тобто створити пролонгований лікарський засіб.

2. Огляд літератури

2.1. Сучасні вимоги до лікарських засобів

пролонгованої дії

 

Пролонгування дії лікарських речовин має важливе значення в терапії багатьох захворювань, оскільки забезпечує стабільну концентрацію активних інгредієнтів на терапевтичному рівні протягом тривалого часу.

Вимоги до лікарських засобів пролонгованої дії :                             

• Процес приготування пролонгованих ліків повинен бути технологічно простий
• Лікарські засоби повинні довгостроково зберігатися і вводитися без порушення стерильності при повній відсутності токсичності й алергенності
• Мати високу ємність стосовно різних діючих речовин
• Забезпечувати захист діючої речовини від руйнування
• Акумулювати лікарські речовини в місці дії й вивільняти їх у терапевтичній дозі

Вимоги до пролонгаторів : 

• Не мати токсичної дії
• Забезпечувати прояв необхідної фармакологічної дії лікарської речовини з урахуванням її фармакокінетики
• Не взаємодіяти з активною субстанцією та з тарозакупорювальними матеріалами й технологічним устаткуванням
• Бути технологічними
• Не виявляти негативного впливу на органолептичні властивості ліків;
• Мати хімічну й бактеріальну чистоту
• Бути стабільними, економічно доступними, по можливості вироблятися вітчизняною промисловістю [3].

 

2.2. Теоретичні основи пролонгування дії

лікарських  засобів

           Важливою проблемою фармацевтичної  технології є продовження часу  дії лікарських засобів, тому що в багатьох випадках необхідно тривале підтримання суворо певної концентрації препаратів у біорідинах і тканинах організму. Цієї вимоги фармакотерапії особливо важливо дотримуватися при прийомі антибіотиків, сульфаніламідів і інших антибактеріальних ліків, при зниженні концентрації яких падає ефективність лікування і виробляються резистентні штами мікроорганізмів, для знищення яких потрібні більш високі дози ліків, а це, у свою чергу, веде до збільшення побічної дії .  
         Пролонгованої дії ліків можна досягти використанням різних методів:  
· Фізіологічного, що забезпечує зміну швидкості всмоктування або виведення речовини з організму. Це найбільш часто досягається шляхом охолодження тканин у місці ін'єкції ліки, використання кровосисної банки або шляхом введення гіпертонічних або судинозвужувальних розчинів, придушення видільної функції нирок;  
· Хімічного - за допомогою зміни хімічної структури лікарської речовини (шляхом комплексоутворення, полімеризації, етерифікації та ін);  
· Технологічного - за рахунок підбору носія з певними властивостями, зміни в'язкості розчину, підбору виду лікарської форми і т.п. Наприклад, очні краплі з пілокарпіном гідрохлоридом, приготовані на дистильованій воді, вимиваються з поверхні рогівки ока через 6-8хв. Ці ж краплі, приготовані на 1% розчині метилцелюлози мають велику в'язкість, а значить, і адгезію до поверхні всмоктування, утримуються на ній протягом 1год.  
          Замінивши очні краплі маззю, можна збільшити час дії останньої у порівнянні з водним розчином пілокарпіну гідрохлориду майже в 15 разів. Таким чином, змінюючи такий технологічний показник, як в'язкість або вид лікарської форми, можна збільшити час дії препарату та його ефективність[5].  
        Технологічні методи пролонгації на сьогодні знаходять широке розповсюдження, особливо такі технологічні методи, які передбачають підвищення в’язкості дисперсної системи за рахунок вибору відповідного виду і кількості допоміжних речовин. Так, створення парентеральних пролонгованих ліків базується на введенні до їх складу ВМС (метилцелюлози та її похідних, ПВП, полівінолу, колагену та ін.), використання неводних розчинників (ПЕГ-400, пропіленгліколю, олій тощо). Однак при використанні ВМС як пролонгаторів слід враховувати їх можливу власну біологічну дію на організм (ПВП може виявляти детоксикаційну дію, ПЕГ-400 — проносну), а також механізм і термін розпаду самого полімеру, його подальшу трансформацію під впливом активного середовища організму та шляхи виведення з організму. Широко використовують включення АФІ в гелеві системи. Для пролонгації офтальмологічних ліків використовують біорозчинні полімери, виготовляють очні лікарські плівки. В технології таблеток, драже, гранул використовують мікрокапсули, спансули, різні покриття часток АФІ або готують багатошарові та імплантаційні таблетки. Останнім часом з цією ж метою ефективно використовують терапевтичні лікарські системи, які водночас мають регулююче вивільнення АФІ.

        Отже, процес пролонгування ліків  досягається різними шляхами, використанням різних методів, які нерідко включають використання допоміжних речовин, що дозволяють помітно збільшувати термін надходження АФІ в організм або отримати спеціальну фармацевтичну систему з регулюючим вивільненням діючої речовини, які забезпечують більш ефективну лікувальну дію. Цю різноманітну групу допоміжних речовин прийнято називати пролонгаторами. Проте їх, як правило, не виділяють в окрему категорійну групу, оскільки вони одночасно виконують роль носіїв, стабілізаторів, загусників, гелеутворювачів, солюбілізаторів тощо і в поєднанні з певними технологічними прийомами використовуються для пролонгування ліків. Поява пролонгованих ліків дозволила значно оптимізувати фармакотерапевтичні процедури та підвищити їх ефективність[2].

        Останнім часом фармакотехнологів та інших фахівців привертає проблема створення ліків принципово нового типу, так званих ліків спрямованої дії з заданими фармакокінетіичними властивостями, які на відміну від традиційних або класичних ліків характеризуються:  
·Пролонгованою дією;  
·Контрольованим вивільненням діючих речовин;

·Їх цільовим транспортом до мішені.  
         Ліки нового покоління прийнято називати терапевтичними системами, які частково або повністю відповідають вищевказаним вимогам.  
Терапевтична лікарська система (ТЛС) - це пристрій, що містить лікарську речовину або речовини, елемент, який контролює вивільнення лікарської речовини, платформу, на якій розміщена система, і терапевтичну програму.  
        ТЛС забезпечує постійне постачання організму лікарськими речовинами в строго певний проміжок часу. Вони використовуються як для місцевого, так і для системного лікування. Прикладом таких ліків можуть бути "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" та інші, які є пасивними системами. Є зразки активних терапевтичних систем, дія яких запрограмована ззовні або самопрограмується. Такі терапевтичні системи створюються за кордоном, дорогі і тому не отримали широкого поширення в медичній практиці [7].  

 

 

 

 

 

 

 

2.3. Асортимент допоміжних речовин, які застосовуються в технології лікарських засобів пролонгованої дії

         Пролонгаторами називаються допоміжні  речовини,які зберігають в організмі  протягом тривалого (заданого)часу  терапевтично активну концентрацію  діючої речовини,а також  надходження  її із заданою швидкістю.

         До пролонгуючих  речовин , крім загальних вимог, що висуваються до допоміжних речовин, варто віднести ще підтримання оптимального рівня діючих речовин в організмі, зменшення швидкості вивільнення їх з лікарської форми, можливості депонування в органах і тканинах, інактивації їх ферментами і зменшення швидкості виведення з організму.

Нині при розробці ліків пролонгованої  дії застосовуються хімічні.фізіологічні й технологічні методи.

Пролонгація ліків хімічними методами основана на збільшенні розміру молекули лікарської речовини шляхом зв’язування її з іонообмінними смолами  або утворенні важкорозчинних комплексів. При цьому лікарські речовини основного характеру приєднуються до кат іонітів із сульфогрупами –о-so2 або до карбоксильних груп.

Речовини кислого характеру(наприклад похідні барбітурової кислоти) з метою пролонгації приєднують до аніонітів.

Іноді лікарські речовини,що містять  аміногрупи , зв’язують із  таніном. Амінотаніновий комплекс утворюється в результаті реакції спиртового розчину діючої речовини з надлишком таніну. Комплекс нерозчинний, але в присутності електролітів або при зниженні pH здатний поступово вивільняти лікарську речовину. Однак слід зазначити,що пролонгація лікарських речовин хімічними методами не завжди можлива.

Фізіологічні методи  пролонгації полягають у впливі різних факторів(найчастіше таких речовин, як етамід, лонгацид та ін.)на організм із метою затримки виведення лікарської речовини. Цей метод часто небезпечний для хворого і тому мало використовується.

Уповільнення всмоктуваності лікарських речовин може бути досягнуте за рахунок введення судинозвужувальних речовин(наприклад, прокаїну з адреналіном), фенольних четвертинних амонієвих основ або органічних фосфатів, що затримують виділення холінестерази, завдяки чому сповільнюється гідроліз ацетилхоліну. Порушення ж рівноваги «ацетилхолін-холін» зменшує утворення ацетильних груп, у результаті чого сповільнюється метаболізм , оснований на реакціях ацетилування.

На практиці частіше застосовують технологічні методи пролонгації ліків: підвищення в’язкості дисперсного середовища, іммобілізація лікарських речовин на різні носії, суспендування розчинних лікарських речовин, створення нових сполук лікарських і допоміжних речовин  за рахунок утворення ковалентних або іонних зв’язків, вміщення діючих речовин у плівкові оболонки,створення очних або стоматологічних лікарських плівок.

Ефект пролонгації можна одержати і в результаті використання в  якості дисперсійного середовища неводних розчинників (пропіленгліколю, поліетиленоксиду). Набули поширення у фармацевтичній практиці гелі й гідролі високомолекулярних сполук. Вони застосовуються як пролонгатори у м’яких лікарських формах.

Значний інтерес у пролонгації  лікарських речовин представляє  мікрокапсуляція. Цей метод полягає у включенні діючих речовин (ферменти ,антибіотики та ін.) в оболонки з полімеру-мікрокапсули. Останнім часом у якості пролонгаторів використовують полімери полісахаридної природи(альгінати,декстрини,а також деякі синтетичні полімери).

Ефективним методом пролонгації, а одночасно й збільшення стабільності лікарських речовин, є метод включення їх у структуру клатратів-клатратоутворення або ж «сполучення-включення». До речовин, що утворюють клатратні сполуки, відносяться сечовина, тіосечовина, холеїнові кислоти, протеїни, циклодекстрини та ін..

Для зменшення швидкості  вивільнення лікарських речовин  з очних крапель, до них додають високомолекулярні речовини: метилцелюлозу (0,5-2%), натрій-карбоксиметилцелюлозу (0,5-1%), полівініловий спирт (1,5%), аубазидан (0,1-0,3%), полівінілпіролідон, альгінати, колаген та ін..

Як пролонгатори лікарських речовин в очних мазях використовують оксипропілцелюлозу, поліакриламід, натрій альгінат, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, карбопол та інші, що здатні утворювати гелі , які мають значну перевагу перед ланолін-вазеліновою основою.

Таким чином, пролонгація лікарських речовин з використанням різних природних і синтетичних речовин не тільки підвищує їх стабільність, але й призводить до значного збільшення ефективності самих ліків.Варіюючи природу допоміжної речовини, що використовується для пролонгації, можна значною мірою підвищувати або знижувати розчинність лікарських речовин. Пролонгатори дозволяють тривалий час підтримувати терапевтичні концентрації лікарських речовин  у внутрішніх середовищах і тканинах організму[1].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.4.  Характеристика пролонгованих лікарських засобів

    

         ПРОЛОНГУВАННЯ (лат. pro —вперед + longus —довгий) — продовження терміну дії будь-чого; продовження терміну дії ліків після їх одноразового застосування або збільшення концентрації діючої речовини в організмі впродовж значного терміну. Поява пролонгованих ліків у 60-ті роки ХХ ст. обумовлена негативними явищами, які спостерігались при їх використанні: швидке виведення діючої речовини з організму або її руйнування (антибіотиків, гормонів та ін.), що вимагало їх частого застосування з метою уникнення різкого коливання концентрації діючих речовин і, в свою чергу, обумовлених побічних (алергічних, подразливих) реакцій; численні інстиляції офтальмологічних розчинів викликали мацерацію слизової оболонки, внаслідок чого виникали інфекційні процеси. Крім того, швидке виведення з організму  діючої речовини  зумовило появу низки стійких форм мікроорганізмів, а часте застосування ліків — незручність у пацієнтів. Усе це стимулювало розроблення пролонгованих, або дюрантних (фр. durant — тривалий)лікарських засобів.

       Відомо, що максимум концентрації діючої речовини в крові є прямо пропорційним уведеній дозі, швидкості всмоктування та обернено пропорційним швидкості виведення її з організму. Тому пролонгація дії активних речовин може досягатися шляхом регулювання швидкості їх вивільнення із фармацевтичних систем; депонування в органах і тканинах; уникнення інактивації ферментами та уповільнення швидкості їх виведення з організму. Для створення ЛЗ з пролонгованою дією використовуються різні методи: хімічні ; фізіологічні та технологічні .          Технологічні методи пролонгування на сьогодні знаходять широке розповсюдження, особливо такі технологічні методи, які передбачають підвищення в’язкості дисперсної системи за рахунок вибору відповідного виду і кількості допоміжних речовин. Так, створення парентеральних пролонгованих ліків базується на введенні до їх складу ВМС (метилцелюлози та її похідних, ПВП, полівінолу, колагену та ін.), використання неводних розчинників (ПЕГ-400, пропіленгліколю, олій тощо). Однак при використанні ВМС як пролонгаторів слід враховувати їх можливу власну біологічну дію на організм (ПВП може виявляти детоксикаційну дію, ПЕГ-400 — проносну), а також механізм і термін розпаду самого полімеру, його подальшу трансформацію під впливом активного середовища організму та шляхи виведення з організму. Широко використовують включення АФІ в гелеві системи. Для пролонгування офтальмологічних ліків використовують біорозчинні полімери, виготовляють очні лікарські плівки. В технології таблеток, драже, гранул використовують мікрокапсули, спансули, різні покриття часток діючої речовини або готують багатошарові та імплантаційні таблетки. Останнім часом з цією ж метою ефективно використовують терапевтичні лікарські системи, які водночас мають регулююче вивільнення діючої речовини.