Сучасні вимоги до лікарських засобів пролонгованої дії

Усі сучасні лікарські  форми з контрольованим вивільненням активної субстанції за ознакою дискретності можна поділити на 2 групи: моно- та мультипартикулярні. До перших за цією схемою слід віднести такі, функціональна одиниця яких включає всю дозу лікарської речовини і, не розпадаючись в організмі миттєво вивільняє лікарську субстанцію за певним механізмом. Головною ознакою мультипаркулярних лікарських форм є розподілення однієї дози лікарської речовини на окремих численних мікроносіях. В організмі вивільнення лікарської речовини відбувається з кожного носія незалежно,що забезпечує високу відтворюваність вивільнення. До цієї категорії лікарських форм можна віднести пероральні мікрогранули та парентеральні полімерні мікрочастинки[11].

       Отже, процес пролонгації ліків досягається різними шляхами, використанням різних методів, які нерідко включають використання допоміжних речовин, що дозволяють помітно збільшувати термін надходження діючої речовини в організм або отримати спеціальну фармацевтичну систему з регулюючим вивільненням діючої речовини , які забезпечують більш ефективну лікувальну дію. Цю різноманітну групу допоміжних речовин прийнято називати пролонгаторами. Проте їх, як правило, не виділяють в окрему категорійну групу, оскільки вони одночасно виконують роль носіїв, стабілізаторів, загусників, гелеутворювачів, солюбілізаторів тощо і в поєднанні з певними технологічними прийомами використовуються для пролонгування ліків. Поява пролонгованих ліків дозволила значно оптимізувати фармакотерапевтичні процедури та підвищити їх ефективність.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.4.1. Лікарські засоби пролонгованої дії для               орального застосування

           Тверді лікарські форми пролонгованої  дії вивільняють в організмі  лікарські речовини протягом  тривалого часу, а деякі з цих  препаратів мають заздалегідь  запрограмовані швидкість і тривалість  вивільнення.                    До твердих лікарських форм пролонгованої дії відносять наступні види:

• таблетки, гранули, драже;

• капсули, мікрокапсули;

• парентеральні імплантанти;

• терапевтичні системи;

• системи із саморегулюючим вивільненням лікарських речовин[9,4].

           На сучасні підходи до створення  пероральних лікарських засобів  пролонгованої дії у значній  мірі вплинули успіхи , досягнуті у вивченні фізіології ШКТ , фармакокінетики й фармакодинаміки лікарських речовин. Для забезпечення оптимального режиму лікування багатьох захворювань, включаючи й хронічні,необхідно підтримувати постійні концентрації лікарських речовин у плазмі крові, розчинення яких відбувається лише з поверхні (нерозпадні таблетки) , або таблеток повторної дії, пеллет у капсулах чи таблетках, іонообмінних смол, комплексів лікарських і допоміжних речовин, використання осмотичних насосів.

     Із перерахованих систем найперспективніша осмотична система «Орос», що являє собою перфоровану, покриту оболонкою типу ацетату целюлози таблетку, яка складається з осмотичного ядра, напівпроникної мембрани й невеликого отвору в мембрані.

Вивільнення лікарської речовини із системи «Орос» здійснюється таким чином. Вода проникає усередину таблетки через напівпроникну мембрану. Швидкість проникнення визначається структурою й властивостями мембрани. Потім відбувається розчинення лікарської речовини, яка перебуває в ядрі. Виникаючий при цьому осмотичний тиск збільшується пропорційно числу молекул або іонів, що перебувають в одиниці об’єму розчину. Розчин усередині мембрани стає насиченим. Під дією осмотичного тиску насичений розчин лікарської речовини викидається через невеликий отвір у мембрані. Обєм розчинника, що надходить через мембрану, дорівнює об’єму розчину, що викидається через отвір. Доки підтримується концентрація лікарських речовин у системі, тобто частина лікарської речовини залишається нерозчиненою, швидкість проникнення розчинника в таблетку та швидкість вивільнення розчиненої лікарської речовини залишаються постійними.

Надалі при повному розчиненні лікарської речовини відбувається поступове розведення насиченого розчину, що призводить до зменшення швидкості вивільнення речовини. Якщо отвір у мембрані досить малий, то виникаючий осмотичний тиск при розчиненні лікарської речовини деякою мірою підвищується. При застосуванні добре розчинної лікарської речовини відбувається швидке розведення насиченого розчину й різке зменшення швидкості його вивільнення. Час установлення постійної швидкості вивільнення лікарських речовин з терапевтичної системи «Орос» має велике значення, тому що тривалість знаходження системи в ШКТ лімітована[8].

Слід зазначити,що не всі лікарські речовини за своїми фізико-хімічними властивостями, наприклад, розчинністю, можуть бути використані в осмотичних терапевтичних системах. У ряді випадків підбирають осмотично активну допоміжну речовину або використовують двокамерну осмотичну систему.  Остання складається з ядра й резервуара,  відділеного від нього за допомогою непроникної еластичної мембрани.

Важливим критерієм осмотичних терапевтичних систем є вибір полімеру для виготовлення напівпроникної мембрани. Мембрана не тільки контролює швидкість вивільнення лікарських речовин, але й забезпечує постійний обсяг розчинника в процесі розчинення ядра. Кім цього, мембрана повинна мати достатню механічну щільність і бути стійкою до дії вмісту ШКТ. Для виготовлення мембран найчастіше використовують ацетат целюлози.  Проникність мембран регулюють за допомогою пластифікаторів або інших допоміжних речовин гідрофільної природи. Розмір отвору мембрани становить 250-500 мкм.  Його одержують,використовуючи лазерну техніку. При цьому промінь лазера випаровує або пропалює матеріал мембрани, не торкаючись вмісту ядра таблетки.

Осмотична система «Орос»,що містить 85 мг індометацину,  забезпечує постійну концентрацію лікарської речовини в крові хворих упродовж 18 год. Результати клінічного застосування показали її велику ефективність при лікуванні остеоартритів і ревматоїдних артритів у порівнянні з традиційною лікарською формою-таблетками.  При використанні системи з індометацином спостерігалося зниження проявів побічних ефектів з боку центральної нервової системи і ШКТ. Лікарські речовини після перорального застосування перебувають в ШКТ від декількох годин до доби і більше. Тривалість цього процесу залежить від фізичного стану лікарської речовини (рідина, емульсія, суспензія, порошок), ступеня наповнення шлунка їжею,  її складу, моторики ШКТ, його ферментативної активності та ін..

Деякі лікарські речовини або руйнуються в ШКТ, наприклад, більшість антибіотиків, або втрачають свою активність при проходженні через стінку кишечнику або через печінку.   Пероральне введення лікарських речовин, що мають вузький терапевтичний індекс і внаслідок цього проявляють частіше токсичний вплив на організм, а також препаратів з коротким часом напівіснування,  що призводить до збільшення числа прийомів препарату за день, утруднене. У цих випадках для підтримки постійної концентрації лікарських речовин у біологічних рідинах використовують їх крапельне введення , що може бути здійснене тільки в умовах стаціонару[4].

 

 

 

2.4.1.1. Методи одержання пролонгованих твердих         лікарських засобів 

  Тверді лікарські форми пролонгованої дії різноманітні, створюються на підставі різних технологічних принципів, а також із застосуванням широкої гами нових допоміжних речовин.  
            До твердих лікарських форм пролонгованої дії слід віднести наступні: шаруваті (багатошарові) таблетки та драже, таблетки з нерозчинним скелетом; таблетки з іонітами; "просвердлені" пігулки і драже; таблетки, побудовані на принципі гідродинамічного балансу і "осмотичного насоса"; таблетки пролонгованої дії з покриттям; таблетки, гранули і драже, дія яких обумовлюється матрицею або наповнювачем; імплантуються таблетки з регульованим вивільненням лікарської речовини та ін  
            Багатошарові (шаруваті) таблетки та драже дають можливість поєднувати лікарські речовини, несумісні за фізико-хімічними властивостями, пролонгувати дію лікарських речовин, регулювати послідовність всмоктування лікарських речовин в певні проміжки часу. Популярність багатошарових таблеток зростає в міру удосконалювання устаткування і накопичення досвіду в їх приготуванні і застосуванні.  
             Сухе напреcування дозволило також розділити несумісні речовини, помістивши одну лікарську речовину в ядро, а іншу в оболонку . Стійкість до дії шлункового соку можна додати додаючи до грануляту, утворюючому оболонку, 20%розчин  ацетилфталілцелюлози. У цих таблетках шари лікарської речовини чергуються з шарами допоміжної речовини, які перешкоджають вивільненню діючої речовини до свого руйнування під дією різних факторів ШКТ (рН, ферментів, температури  та ін.).  
             Дуже оригінальними є багатошарові таблетки, що містять у медіальному шарі мікрокапсули з лікарською речовиною, а в зовнішньому шарі, що захищає мікрокапсули від ушкодження при пресуванні, - альгінати, метилкарбоксицелюлозу, крохмаль. За допомогою багатошарових таблеток можна домогтися пролонгації дії лікарської речовини. Якщо в шарах таблетки будуть знаходитися різні лікарські речовини, то їх дія проявиться диференційовано, послідовно,  в порядку розчинення  шарів.  
           Перспективні також таблетки з нерозчинним скелетом, з якого лікарський речовина поступово вивільняється вимиванням. Таку таблетку порівнюють з губкою, пори якої заповнені розчинною субстанцією (сумішшю лікарської речовини з розчинним наповнювачем - цукром, лактозою, поліетиленову-леноксидом і т.д.). Ці таблетки не розпадаються в травному тракті і зберігають геометричну форму. Матеріалом для скелета служать деякі неорганічні (сульфат барію, гіпс, двох-і тризаміщені фосфат кальцію, титану діоксид) і органічні (поліетилен, поліхлорвініл, важкоплавкі воски та ін) речовини.  
        Скелетні таблетки можуть бути отримані шляхом простого пресування лікарських речовин, що утворюють скелет. Вони можуть бути також багатошаровими, наприклад, тришаровими, причому лікарська речовина знаходиться переважно в середньому шарі.  Розчинення його починається з бічної поверхні таблетки, в той час, як з великих поверхонь (верхньої і нижньої) спочатку дифундують лише допоміжні речовини (наприклад, лактоза, натрію хлорид ). Після закінчення певного часу починається дифузія лікарської речовини з середнього шару через капіляри, що утворилися в зовнішніх шарах.  
             Великий інтерес представляють таблетки, гранули і драже, пролонгована дія яких обумовлюється матрицею або наповнювачем. Пролонговане вивільнення лікарської речовини з таких таблеток досягається шляхом використання техніки лиття під тиском, при якій лікарська речовина полягає в матрицю, наприклад, при використанні в якості матриці катіоно-або аніоновмісних пластмас. Початкова доза полягає у розчинний у шлунковому соку термопласт з епоксидної смоли, а запізніла доза - в нерозчинний у шлунковому соку сополімер. У випадку ж використання інертної, нерозчинної матриці (наприклад, поліетиленової) вивільнення ліків з неї відбувається шляхом дифузії.

          Продовження дії ліків у формі таблеток можливо шляхом збільшення молекули лікарської речовини, наприклад, осадженням його на іонообмінній смолі. Речовини пов'язані з іонообмінною смолою, стають нерозчинними і вивільнення їх у травному тракті відбувається виключно на обміні іонів. Швидкість вивільнення лікарської речовини змінюється в залежності від ступеня подрібнення іоніту (частіше використовують зерна розміром 300-400 мкм), а також від кількості його розгалужених ланцюгів. Речовини, що дають кислу реакцію (аніонну), наприклад, похідні барбітурової кислоти, зв'язуються з аніонітами, а в таблетках з алкалоїдами (ефедрину гідрохлорид, атропіну сульфат, резерпін та ін) використовуються катіоніти (речовини з лужною реакцією). Пігулки з іонітами підтримують рівень лікарської речовини в крові протягом 12 годин.  
           Для виробництва таблеток і гранул пролонгованої дії використовують різні наповнювачі, які в міру свого руйнування звільняють лікарську речовину. Так, в якості наповнювача для гранул пролонгованої дії запропонована суміш субстрату з ферментом. Ядро містить активний компонент, який покривається оболонкою. Оболонка препарату містить фармакологічно прийнятний, водонерозчинний, плівкоутворювальний мікромолекулярний компонент і водорозчинний пороутворювач (ефіри целюлози, акрилові смоли та інші матеріали). Створення таблеток такого типу дає можливість вивільняти з них макромолекули діючих    речовин протягом тижня[7].  
        Деякими зарубіжними фірмами в даний час розробляються так звані "просвердлені" пігулки і драже пролонгованої дії. Такі таблетки формуються з однією або двома площинами на її поверхні і містять розчинний у воді інгредієнт. "Просвердлення" площин у таблетках створює додаткову поверхню розділу між таблетками і середовищем. Це в свою чергу обумовлює постійну швидкість вивільнення лікарської речовини, так як у міру розчинення діючої речовини швидкість вивільнення зменшується пропорційно зменшенню площі поверхні таблетки. Створення таких отворів і збільшення їх у міру розчинення таблетки компенсує зменшення площі таблетки по мірі її розчинення і підтримує швидкість розчинення постійною. На таку таблетку наноситься покриття з речовини, яка не розчиняється у воді,але пропускає її.  
        У міру просування таблеток по ШКТ всмоктуваність лікарської речовини зменшується, тому для досягнення постійної швидкості надходження речовини в організм для препаратів, які піддаються резорбції протягом всього шлунково-кишкового тракту, швидкість вивільнення лікарської речовини необхідно зробити зростаючою. Цього можна досягти варіюванням глибини і поперечника в "просвердлених" таблетках, а також зміною їх форми.  
           Створені таблетки пролонгованої дії, засновані на принципі гідродинамічного балансу, дія яких проявляється в шлунку. Ці таблетки гідродинамічно збалансовані так, що вони володіють плавучістю в шлунковому соку і зберігають це властивість аж до повного вивільнення з них лікарської речовини. Наприклад, за кордоном випускають таблетки, що знижують кислотність шлункового соку. Дані таблетки двошарові, причому гідродинамічно збалансовані таким чином, що при контакті з шлунковим соком другий шар набуває і зберігає таку щільність, при якій він плаває в шлунковому соку і зберігається в ньому до повного вивільнення із таблетки всіх антикислотних сполук.  
      Одним з основних методів отримання матричних носіїв для таблеток є пресування.При цьому в якості матеріалів матриць використовуються різні полімерні матеріали,  які з часом розпадаються в організмі на мономери, тобто практично повністю розкладаються. В Україні методом пресування готуються таблетки пролонгованої дії, які містять сальбутамол, а в якості допоміжної речовини - акрилову смолу[10].

 

2.4.2. Лікарські засоби пролонгованої дії для зовнішнього застосування

 

Лікарські засоби пролонгованої  дії для зовнішнього застосування дозволяють швидко створювати необхідну терапевтичну концентрацію лікарських речовин у крові,  а у випадку прояву побічних дій-припинити їх застосування. Основним обмеженням для їх застосування є те, що лікарські речовини повинні проявляти терапевтичну активність у малих концентраціях і легко проникати через шкіру.

Перевагами лікарських засобів для зовнішнього застосування з контрольованим вивільненням лікарської речовини є низькі флутації рівня активності субстанції протягом тривалого терміну.

Завдання щодо створення  парентеральних лікарських форм з пролонгованим  вивільненням активної субстанції можуть вирішуватися шляхом формування слаборозчинних комплексів, про-ліків, застосування носіїв з високою в’язкістю,неводних рідин, суспензій, емульсій, спеціальних пристроїв, тощо[11].

Трансдермальний шлях введення лікарських речовин дозволяє звести до мінімуму варіабельність терапевтичного ефекту, зменшити ефекти          пресистемного метаболізму в печінці, застосовувати речовини  з вузьким терапевтичним індексом і коротким періодом напівіснування, а також виключити можливість передозування в початковому періоді терапії й пов’язану з цим частоту прояву побічної дії.

Процес шкірної абсорбції  речовин залежить від інтенсивності  кровопостачання і стану поверхні шкіри. При застосуванні трансдермальних лікарських засобів необхідно враховувати фізико-хімічні властивості лікарських речовин, фізіологічний стан поверхні шкіри (запалення, ступінь пошкодженості поверхні шкіри, проникність) та інші фактори[5].

Слід зазначити важливий вплив мікросудинної системи на її проникність.

Класифікація за технологічними та фармакокінетичними принципами.

За технологічним  принципом, тобто з урахуванням контрольованого процесу вивільнення активних фармацевтичних інгредієнтів  їх умовно можна розділити на такі 4 групи:

1. Системи резервуарного типу, наприклад, «Катапрес»,що вивільняє клоні дин,  «Естрадерм»-естрадіол, «Трансдерм-Нітро»-нітрогліцерин, «Трансдерм-Скоп»-скополамін.

2. Системи дисперсного типу з адгезійним полімером: «Депоніт», «Мінітран» і «Нітро-Дур»,  що містять нітрогліцерин, «Франдол»-ізосорбіду динітрат.

3. Системи дисперсного типу з неадгезійним полімером: «Нітро-Дур» і ТТС, що вивільняють нітрогліцерин.

4. Системи мікрорезервуарного типу,  наприклад, «Нітодиск», що вивільняє нітрогліцерин, і трансдермальна контрацептивна система, що містить прогестин і естроген.