Нестероидные противовосполительные препараты

    Большинство этих эффектов связаны с прямым или косвенным раздражением слизистой желудочно-кишечного тракта. Являясь в большинстве своем кислотами они оказывают прямое раздражающее действие на слизистую желудка. Ингибиция ЦОГ-1 приводит к снижению простагландинов, и как следствие понижению защитных свойств пристеночной слизи. 

    Наиболее  частые проявления:

    Тошнота

    Диспепсия

    Язвенная  болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

    Желудочно-кишечное кровотечение

    Диарея 

    Риск  изъязвления напрямую зависит от дозы и продолжительности лечения. Для снижения вероятности язвообразования необходимо использовать минимальную эффективную дозу препарата в течение минимального периода времени. Данные рекомендации как правило игнорируются. 
 

    Фактор, от которого зависят площадь и  скорость возникновения повреждения  слизистой оболочки желудка, - внутрижелудочное значение рН. Чем выше рН, тем меньше зона кровоточивости слизистой оболочки. Поэтому при длительном приёме НПВП возникает необходимость проводить внутрижелудочное исследование рН.

    Так же частота развития нежелательных  эффектов со стороны ЖКТ зависит от препарата: так считается, что Индометацин, Кетопрофен и Пироксикам наиболее часто вызывают побочные явления, в то время как ибупрофен (малые дозы) и диклофенак сравнительно редко.

    Некоторые препараты выпускаются в специальных оболочках, растворяющихся в кишечнике и проходящие неизменными через желудок. Считается, что это позволяет снизить риск развития побочных эффектов. В то же время — учитывая механизм развития побочных эффектов, нельзя с точностью утверждать о подобных свойствах.

    Побочные  эффекты со стороны ЖКТ можно  уменьшить применяя препараты из группы блокаторов протонной помпы, таких как Омепразол. Несмотря на эффективность данной методики, продолжительная  терапия по этой схеме будет экономически невыгодна.

    При длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у 60-70% больных развивается бессимптомная энтеропатия, которая сопровождается кровопотерей и потерей белка, что может вести к развитию железодефицитной анемии и гипоальбунемии . Количество теряемой крови составляет 1-10 мл/сут, как при колоректальных опухолях. Предполагается, что основными механизмами развития энтеропатии являются - повышение тонкокишечной проницаемости, снижение уровня простагландинов в слизистой оболочке кишечника, сосудистые повреждения . Считается, что НПВП гораздо реже вызывают поражения толстого кишечника, которые варьируют от колита, похожего на воспалительные заболевания кишечника до перфораций и кровотечений.

    Повышенная  кишечная проницаемость рассматривается  в качестве одного из патогенетеческих механизмов развития таких воспалительных заболеваний кишечника, как болезнь Крона и язвенный колит, одним из распространенных проявлений которых является мигрирующий артрит крупных суставов. 

    Методы  оценки влияния НПВП на кишечную проницаемость 

    Тесты для определения кишечной проницаемости  были предложены с целью оценки функции  кишечника как барьера в противоположность  органу абсорбции. Причем они не инвазивные, но высокоспецифичные и проводятся путем измерения обнаруживаемых в моче разных веществ после их перорального применения . Основными тестами, применяемыми в настоящее время, являются - полиэтиленгликоль 400, степень экскреции с мочой ди/моносахарида и этилендиаминтетраацетат, меченый по 51Cr[51Cr-EDTA]. В большинстве исследований, проведенных у больных ревматическими заболеваниями, применяют 51Cr-EDTA +/- моносахарид в виде индекса кишечной проницаемости. Первоначально было показано, что суточная экскреция с мочой 51CrEDTA была нормальной (<3% дозы) у 12 больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП . 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имели заметное повышение проницаемости кишечника и сходные результаты были обнаружены у больных остеоартрозом . Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, так и у добровольцев. Повышение проницаемости кишечника наблюдалось в течение 12 часов после применения ибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мг два раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мг за час до обследования), при этом аспирин такого влияния не оказывал. Позже, также на добровольцах было показано, что в период бега на длинные дистанции прием ибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалось соотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), а прием аспирина и сама физическая нагрузка не влияли, хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаются абдоминальные схватки, тошнота, понос, желудочно-кишечные кровотечения .

    Прием пищи может значительно повлиять на эти результаты . После однократного приема лекарства, кишечная проницаемость  нормализуется в течение 24 часов и в течение 4 суток после недельного приема НПВП . Механизм повышения кишечной проницаемости остается неясным, но высокая локальная концентрация активных НПВП в тонком кишечнике представляется важным фактором, поскольку НПВП, активные метаболиты которых после абсорбции образуются в печени (набуметон и сулиндак), не повышали кишечную проницаемость у добровольцев. Желудок, по-видимому, вносит малый вклад или совсем не влияет на повыщение проницаемости кишечника, вызываемое НПВП. Однако, сопутствующее применение простагландинов (в больших дозах) с НПВП уменьшало повышенную проницаемость, вызванную индометацином, но при длительном применении или увеличении промежутков времени между приемами это защитное действие терялось.

    Удивительно, но глюкозо-цитратная лекарственная форма индометацина может уменьшить повышенную проницаемость, вызванную индометацином, а непосредственный прием глюкозы и цитрата такого действия не оказывал. Это может частично объяснить противоречивые данные о том, что проницаемость тонкого кишечника не всегда повышается в результате одновременного применения НПВП и пищи. Клинически повышенная проницаемость кишечника проявляется не сразу, но может иметь большое значение в патогенезе энтеропатий, вызванных НПВП.

    Изучение  кишечной проницаемости при перечисленных выше заболеваниях проводилось с помощью низкомолекулярных cахаров, олигосахаридов, 51Сr-ЭДТА и полиэтиленгликолей. Однако, в плане выявления нарушений кишечного барьера представляют интерес данные о его проницаемости для макромолекул. Недавно опубликован обзор о проницаемости барьера ЖКТ для макромолекул в клинических условиях . Для этого может быть применен куриный овальбумин (ОВА). Обследуемому назначают утром натощак два сырых куриных яйца. Через 3 ч после этого делают забор крови из вены и определяют в сыворотке крови концентрацию ОВА твердофазным двухвалентным иммуноферментным методом , аналогичным официальному методу ВОЗ. Верхняя граница нормы всасывания ОВА в контрольной группе, определяемая как среднее плюс 2 стандартных отклонения (M+2SD) составила 4 нг/мл. Функциональный тест на наличие кишечной проницаемости для ОВА отличается высокой специфичностью и чувствительностью. Имеются данные о наличии повышенной проницаемости кишечного барьера при пищевой аллергии и при сочетании дисбиотических изменений в кишке с гиперчувствительностью к белковым антигенам . 

    Клиническое значение повышенной проницаемости  кишечника, вызванной НПВП

    Приблизительно 10% больных активным РА, нуждающихся  в госпитализации, имеют гипоальбуминемию, которая может быть связана с уменьшением синтеза в печени, повышенным распадом либо повышенной транскапиллярной потерей альбумина. Количественно вызванное НПВП повышение проницаемости тонкого кишечника сходно с повышением проницаемости при болезни Крона. Возможность связи потери белка и воспаления тонкого кишечника, вызванного НПВП, была изучена у 9 больных. У 3 больных не было признаков воспаления и кишечная потеря белка была в пределах нормы (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6 имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потеря белка в основном умеренная с незначительными клиническими последствиями, но у 1 больного была выраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию. Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может быть обусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечить ее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника у больных, получающих НПВП, были определенно показаны с помощью меченых 111In нейтрофилов. Меченные клетки в течение 4 часов накапливаются в областях активного воспаления у 90% больных воспалительными заболеваниями кишечника. У больных ревматоидным артритом и остеоартрозом , не получающих НПВП, не обнаружено каких-либо сцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50% больных, принимающих НПВП более шести месяцев, обнаружено более позднее накопление меченных клеток (спустя 20 часов) в правой подвздошной области, что указывает на низкую активность воспаления в отличие от больных воспалительными заболеваниями кишечника. Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП, подтверждает низкую активность воспаления кишечника у них по сравнению с классическим воспалительным заболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП, 111In выделяется с калом в пределах нормальных величин, но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показатель повышен, что является определенным признаком вызванной НПВП энтеропатии.  Показано, что после обнаружения воспаления, выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может быть повышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП. В ряде исследований получены данные, позволяющие говорить о том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией, вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП не обнаружено взаимосвязи между эндоскопической картиной верхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже в случаях хронической потери крови, приводившей к железодефицитной анемии . Во-вторых, у 32 больных, получающих НПВП, было проведено исследование, позволяющее уточнить локализацию кровотечения путем одновременного введения меченных 111In нейтрофилов и 99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов, полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19 - помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов, отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правой подвздошной области, что является показателем потери крови из области воспаления. У остальных 4 больных отмечалось несоответствие. В третьих, исследования по количественному анализу воспаления (4-х дневная экскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потери крови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Cr эритроцитов) у больных, получающих НПВП, показали значительную корреляцию выраженности воспаления в кишечнике и уровня кишечной кровопотери, т.е. кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем было проведено сходное исследование, но с дополнительной гастроскопией. Кровопотеря коррелировала с воспалением, но не была связана ни с эндоскопическими признаками (оценка по Ланза), ни с морфологической картиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, тела желудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопии у получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией, не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, в более чем половине случаев в тонком кишечнике были обнаружены повреждения, вызывающие кровотечение. В целом эти исследования показали, что тонкий кишечник является областью хронической кровопотери у больных принимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут) оказывает заметное влияние на гомеостаз железа. 

    Больные ревматоидным артритом могут иметь  ряд взаимосвязанных факторов, предрасполагающих их к возникновению дефицита железа:

    а) Ограниченный прием пищи из-за снижения аппетита (влияние активного воспаления) или диспепсии, обусловленной НПВП;

    b) Невозможность восстановления присутствующего  в пище трехвалентного железа  до двухвалентного (всасывающегося во много раз быстрее, нежели трехвалентное) в связи с относительной гипоацидностью (обусловленной гастритом или сопутствующим применением антисекреторных или антацидных препаратов);

    с) Невозможность повышения тонким кишечником абсорбции железа при его дефиците  

    С учетом этих обстоятельств умеренная  кровопотеря из тонкого кишечника  может быть важным кофактором развития дефицита железа. Согласно проведенным  исследованиям он отмечается у 50% больных  РА, поскольку индексы, обычно применяемые  для этого, в значительной степени зависят от влияния "анемии хронического воспаления".

    В последующих исследованиях показано, что современные НПВП вызывают энтеропатию  и выраженную анемию у больных  ревматоидным артритом.

    Мы  также провели сугубо предварительную  оценку влияния наиболее широко применяемого НПВП - диклофенака на проницаемость кишечника у 4 больных хроническими заболеваниями суставов (остеоартрозом, ревматоидным артритом, псориатическим артритом) использовав вышеуказанный метод иммуноферментного определения ОВА. Повышенное всасывание этого антигена наблюдалось у 3 больных (значения превышали контрольные в 8,7-19,5 раз), причем у 2 из них отмечалась анемия.

    Таким образом, анемия может рассматриваться  как маркер повышенной проницаемости  и воспаления кишечника у больных, длительно принимающих НПВП. 

    Со  стороны печени 
 

    Частота повреждений печени на фоне приема НПВП достаточно низка и относительно незначительна по сравнению с  риском пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений. Кроме того, поражение  печени редко обращает на себя внимание яркой симптоматикой; в большинстве случаев мы можем судить о нем лишь по результатам биохимического анализа крови. Но обозначает ли это низкую актуальность побочных эффектов со стороны печени при приеме НПВП? 

    НПВП  и патология печени

    Значение  лекарственных поражений печени существенно возросло за последние  несколько десятилетий, что связано  с появлением в продаже большого количества безрецептурных средств  на фоне их агрессивной рекламы, что  способствует бесконтрольному приему лекарственных препаратов населением. Масштабы этого явления сложно переоценить, как и возможные последствия. Спектр гепатотоксического действия лекарств характеризуется значительной широтой: от бессимптомных форм, склонных к спонтанному разрешению, до фульминантного гепатита, который без экстренной трансплантации печени приводит к гибели больного.

    Почему  мы говорим о гепатотоксичности  по отношению к НПВП, для которых  этот побочный эффект – далеко не самый  важный? Думая о типичном случае приема НПВП, мы можем с уверенностью представить себе пожилого пациента с хроническим заболеванием суставов или позвоночника и, наверняка, с другими заболеваниями (сердечно-сосудистыми, неврологическими, нарушениями функций почек и печени, сахарным диабетом и т. д.), который несколько лет кряду принимает НПВП (преимущественно перорально) и ряд других лекарственных препаратов (антигипертензивные средства, нитраты, метаболические, сахароснижающие препараты и др.). Как правило, такой пациент покупает НПВП самостоятельно, без рецепта, использует их в амбулаторном режиме и редко считает необходимым обсуждать их применение с врачом. Приверженность к препарату и режим его приема при этом определяются собственными ощущениями пациента (эффективность препарата в смягчении боли, утренней скованности и т.д.) и, конечно, стоимостью лекарства; профиль безопасности при этом для пациента не является достаточно значимым фактором, а точнее – пациент крайне плохо ориентируется в вопросах безопасности НПВП.

    Особенно  значимой является полипрагмазия, свойственная таким пациентам: следует помнить и о конкурировании разных препаратов в отношении связывания с альбуминами плазмы, и о суммировании побочных эффектов разных препаратов.

    Не  зря подчеркивается и путь введения препарата, поскольку пероральные НПВП более агрессивны по отношению к печени в силу первого прохождения через печень после всасывания в кишечнике. Печень принимает на себя первый удар при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа». А ведь именно пероральный путь введения НПВП и является основным для больных, нуждающихся в регулярном приеме препаратов этой группы. Если внутримышечный или ректальный способы введения НПВП позволяют достичь быстрого анальгетического и жаропонижающего эффекта и потому более востребованы в острых ситуациях, то для стойкого подавления воспаления у хронических больных необходимо ежедневное поддержание адекватной концентрации препарата в течение суток, что может обеспечить только пероральный прием.