Нестероидные противовосполительные препараты

    Содержание 

• Введение
• Классификация НПВП
• Способы получения некоторых НПВП
• Медицинское назначение НПВП
• Побочные эффекты:

                                          Со стороны ЖКТ

                                          Со стороны печени

                                          Со стороны почек

• Беременность
• Применение НПВП в пожилом возрасте
• Выбор препарата
• Заключение
• Литература

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Введение. 

    Нестероидные  противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства), сокращения НПВП, НПВС, НСПВП, NSAID — группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчеркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов.

    Наиболее  известные представители этой группы: аспирин, ибупрофен, диклофенак.

    После выделения из коры ивы салициловой кислоты в 1829 году, НСПВП прочно заняли свое место в медикаментозной терапии различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением. Их широкую распространённость обеспечило и отсутствие побочных эффектов, присущих опиатам: седации, угнетения дыхания и привыкания. Большинство этих препаратов считаются достаточно безопасными и продаются без рецептов. НПВП как отдельная группа препаратов обладают общими положительными и отрицательными свойствами. Однако каждому из них присущи свои особенности. Фармакологическая активность НПВП направлена на предупреждение или снижение интенсивности воспалительного процесса. Они также обладают обезболивающими и жаропонижающими свойствами. Клинические эффекты НПВП связывают с тремя механизмами — угнетение циклооксигеназы, ингибирование липооксигеназы и торможение образования свободных радикалов. Основная роль в реализации терапевтических эффектов НВПВ принадлежит угнетению активности циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты (рисунок).  

    Большинство НПВП (за исключением аспирина) обратимо блокируют доступы арахидоновой кислоты в гидрофобный канал  внутри изоферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2. В  то же время современные НПВП блокируют  преимущественно или исключительно  ЦОГ-2, чем и обусловлена их противовоспалительная активность.

    Существуют  селективные (специфические) и неселективные (неспецифические) ингибиторы ЦОГ. Большинство  известных НПВП подавляют, прежде всего, активность ЦОГ-1 — фермента, обеспечивающего  защиту слизистой оболочки желудка от агрессивных свойств соляной кислоты. Это приводит к развитию осложнений.

    По  селективности НПВП распределяются следующим образом. Вначале идет диклофенак, который действует более  чем в 5 раз сильнее на ЦОГ-2, чем  на ЦОГ-1. Далее следуют мелоксикам, нимесулид, этодолак, которые в 5–20 раз более селективны к ЦОГ-2, чем к ЦОГ-1. Наибольшей селективностью (более чем 75-кратной) обладает целекоксиб. Некоторые исследователи считают, что существуют только два препарата, в терапевтических дозах сохраняющие ЦОГ-1, — целекоксиб и рофекоксиб.

       Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают меньшим спектром побочных эффектов и лучшей переносимостью. Внедрение в клиническую практику селективных (мелоксикам, нимесулид) и особенно высокоселективных (целекоксиб, рофекоксиб) ингибиторов ЦОГ-2 позволило существенно снизить количество гастроинтестинальных осложнений при лечении НПВП. Однако неселективные ингибиторы ЦОГ не утратили своей актуальности в силу высокой противовоспалительной активности, выраженного обезболивающего эффекта, хотя их применение сопряжено с большей вероятностью развития побочных эффектов.

       К высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся коксибы, которые хорошо себя зарекомендовали при лечении больных с воспалительными заболеваниями суставов (артритов), для устранения менструальной боли и при других заболеваниях. Специфически ингибируя ЦОГ-2, коксибы не влияют на ЦОГ-1. Таким образом, подавляя воспаление, они не вызывают характерных для многих НПВП (индометацин, диклофенак и др.) побочных эффектов. К преимуществам коксибов относится и то, что они не конкурируют с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах в отношении дезагрегационной функции.

    В последнее время получены данные о противораковом эффекте целекоксиба, который, снижая активность регуляторного  белка, необходимого для работы нескольких генов, обеспечивающих рост злокачественных опухолей, уменьшает вероятность рецидива полипов толстой кишки.

    С учетом быстрого достижения равновесного связывания с альбумином можно говорить, что уровень НПВП в кровяном русле в меньшей степени влияет на эффективность, чем на токсичность. Поэтому увеличение дозы НПВП (включая ингибиторов ЦОГ-2) до уровня выше рекомендуемого приводит к нарастанию токсичности, но не повышает эффективность лечения.  

    Поскольку индивидуальный ответ на НПВП у каждого пациента может колебаться в широких пределах, нередко необходим подбор наиболее эффективного препарата. Для достоверного вывода относительно эффективности лекарственного средства препарат следует принимать не менее 2–4 нед в оптимальной терапевтической дозе.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 

    Классификация НПВП

    В зависимости от химической структуры  и характера активности НПВП классифицируются следующим образом:

    Кислоты

    Салицилаты: ацетилсалициловая кислота (аспирин) , дифлунизал , лизинмоноацетилсалицилат.

    Пиразолидины: фенилбутазон .

    Производные индолуксусной кислоты: индометацин ,сулиндак , этодолак.

    Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак .

    Оксикамы: пироксикам , теноксикам, лорноксикам, мелоксикам .

    Производные пропионовой кислоты: ибупрофен , напроксен , флурбипрофен, кетопрофен , тиапрофеновая кислота.

    Некислотные производные

    Алканоны: набуметон .

    Производные сульфонамида: нимесулид ,                                 целекоксиб , рофекоксиб. 
 

    К сожалению, "химическая" классификация  мало полезна для прогнозирования как клинической эффективности, так и выраженности различных побочных эффектов препаратов. Непрекращающиеся исследования в области синтеза новых нестероидных противовоспалительных препаратов связаны именно с неудовлетворенностью критерием отношения "риск/польза" при их использовании. Так, за последнее десятилетие 18 препаратов из этой группы были изъяты из обращения или сняты с клинических испытаний из-за неприемлемых осложнений при их использовании. Однако даже разрешенные к применению препараты способны вызывать побочные эффекты уже при кратковременном приеме в небольших дозах. В целом, количество пациентов, у которых отмечаются побочные эффекты, достигает 25%, в то время как у 5% пациентов могут развиться опасные для жизни осложнения. Закономерность их появления обусловлена механизмом действия НПВП.  

    Способ  получения аспирина:  
 
 
 
 
 

    Способ  получения клопирака: 
 
 
 
 
 
 
 

    Способ  получения индометацина: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

    Способ  получения мелоксикама: 
 
 
 
 
 
 
 
 

    Способ  получения ибупрофена: 
 
 
 
 
 
 
 
 

    Способ  получения кетопрофена: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

    Способ  получения дифлунизала: 
 
 
 
 
 
 
 

    Препараты данной группы обычно используются при  острых и хронических заболеваниях сопровождающихся болью и воспалением. В настоящее время проводятся исследования направленные на возможность влияния на колоректальный рак, а так же по их эффективности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. 

    Наиболее  часто НПВП назначаются при следующих  состояниях:

    Ревматоидный  артрит

    Остеоартрит

    Воспалительные  артропатии (анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, синдром Рейтера)

    Подагра

    Дисменорея

    Метастазы костей, сопровождающиеся болью

    Головная  боль и мигрень

    Послеоперационный болевой синдром

    Болевой синдром слабой или средней степени  выраженности при воспалительных изменениях или травме

    Лихорадка

    Почечная  колика 

    Широкое распространение НПВП заставило  обратить внимание на побочные эффекты  этих сравнительно безопасных препаратов. Наиболее часто встречаются эффекты  связанные с пищеварительным  трактом и почками.

    Все эффекты дозо-зависимые, и достаточно серьёзные чтобы ограничить применение этой группы препаратов. В США из всех госпитализаций, связанных с применением лекарственных средств, 43 % приходятся на НПВП, большинство из которых можно было избежать.

    В настоящее время сформулированы общие положения, касающиеся рационального применения НПВП и основанные на принципах «доказательной медицины». Эти положения направлены на снижение частоты побочных эффектов.  

    Побочные  реакции отмечаются при длительном приеме НПВС (например, при лечении остеохондроза) и заключаются в поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Как было отмечено, побочные эффекты НПВП обусловлены угнетением активности ЦОГ-1 и нарушением синтеза простагландинов в слизистой оболочке пищевого канала, почках, эндотелии и тромбоцитах. По заключению экспертов ВОЗ, НПВП являются группой лекарственных препаратов, опасных в отношении развития побочных реакций. Именно поэтому в последние годы к проблеме безопасности их применения привлечено особое внимание.

       Среди побочных эффектов НПВП  первое место занимают поражения  пищевого канала, и в этом отношении  препараты данной группы лидируют  среди всех применяемых в клинической  практике лекарственных средств.  Наиболее часто НПВП вызывают симптомы диспепсии — изжогу, боль в надчревной области, тошноту, рвоту, диарею, запоры, которые возникают при длительном приеме у 30–40% больных и в 5–15% случаев являются причиной прерывания лечения. Особенно высокая распространенность тяжелых осложнений со стороны ЖКТ наблюдается у пациентов с несколькими факторами риска.

    Вторым  по частоте проявлением побочного  воздействия НПВП на пищевой канал  являются гастропатии. У здоровых добровольцев видимые при эндоскопическом  исследовании субэпителиальные геморрагии и эрозии сохранялись в течение нескольких часов даже после однократного введения 650–1300 мг аспирина. При длительном приеме НПВП повреждение слизистой оболочки различной степени выраженности выявлялось эндоскопически у 50–75% больных, а развитие эрозий и язв наблюдалось в 10–30% случаев, что значительно выше средней частоты данной патологии в популяции людей, не принимающих НПВП. 
 
 
 

    Побочные  эффекты 
 

    Со  стороны желудочно-кишечного  тракта