Метаболизм гликогена

Синтез жирных кислот  
Синтез жирных кислот - путь, обратный окислению ЖК. Однако имеются существенные отличия. Синтез ЖК протекает в цитоплазме, в то время, как окисление - в митохондрии. Другое отличие связано с использованием разных нуклеотидов как кофакторов: окисление сопровождается восстановлением ФАД+ и НАД+, а синтез - окислением НАДФН. 
Первый шаг в синтезе ЖК - это превращение ацетилКоА в малонилКоА с помощью фермента ацетилКоАкарбоксилазы (АКК). АКК - главное место регуляции. Этот фермент существует в двух формах - мономерной и полимерной. Активной является полимерная форма. Активирует АКК цитрат, а ингибируют длинноцепочечные ЖК. АКК требует биотин как кофактор. 
Для синтеза ЖК используется ацилсинтетазный комплекс, который состоит из: 
-ацилпереносящий белок (АПБ) 
-бетта-кетоацилсинтетаза (КС) 
-малонилтрансфераза (МТ) 
-бетта-кетоацилКоАредуктаза (КР) 
-бетта-гидроксиацилДГ (ГД) 
-еноилредуктаза (ЕР) 
-ацилтрансацетилаза (АТ). 
Сначала одна молекула ацетилКоА присоединяется к КС, а малонилКоА - к АПБ. Реакция конденсации приводит к образованию соединения с четырьмя углеродами, которое, будучи присоединёной к АПБ, подвергается востановлению (КР), дегидротации (ГД), и ещё раз восстановлению (ЕР). В завершение цикла полностью восстановленный продукт попадает опять на КС, а к АПБ присоединяется следующая молекула малонилКоА. Тем самым начинается следующий цикл реакций. 
Суммарное уравнение: 
ацетилКоА + 7малонил-КоА + 14НАДФН + 14Н+ = пальмитат + 7СО2 + 14НАДФ + 8КоА-SH + 6Н2О. 
Сначала образуется пальмитат, из которого могут образовываться другие ЖК. 
Источник цитоплазматического ацетилКоА 
АцетилКоА образуется в митохондриях главным образом в ходе двух рекций: пируватдегидрогеназной (ПВК - АцетилКоА) и окисление ЖК. Для того, чтобы ацетилКоА был использован для синтеза ЖК, он должен перейти в цитоплазму. 
АцетилКоА идёт в цитоплазму в форме цитрата. В цитоплазме под действием цитратлиазы цитрат превращается в ЩУК и ацетилКоА. Затем ЩУК превращается в малат посредством малатДГ. А малат под действием малик-фермента превращается в пируват (кофактор - НАДФ+/НАДФН). Пируват затем идёт в митохондрию, где под действием пируваткарбоксилазы превращается в ЩУК. 
В ходе синтеза ЖК образуется пальмитат, который содержит 16 углеродных атомов и все связи насыщены. Чтобы получить другие ЖК пальмитат надо удлинить (элонгация) и/или добавить двойные связи (десатурация, ненасыщение, в общем desaturation). Элонгация и десатурация ЖК проходит как в митохондриях, так и эндоплазматическом ретикулуме.  
Элонгация осуществляется благодаря конденсации ацилКоА с малонилКоА. В результате получается ЖК , на два атома углерода длиннее предыдущей, которая проходит восстановление, дегидратацию и снова восстановление.  
Десатурация проходит под действием десатураз, которые содержат негемовое железо. Известно 4 вида десатураз, которые образуют двойные связи по С4, С5, С6 и С9-углеродным атомам. Электроны, которые переносятся во время десатурации, в свою очередь транспортируются на цитохром b5, а потом на НАДН-цитохром-b5-редуктазу. 
Таких десатураз, которые образовывали двойную связь дальше, чем С9, в организме человека нет, поэтому такие ЖК, как линолевая и леноленовая, в организме синтезироваться не могут и обязательно должны поступать с пищей. Они называются незаменимые ЖК или витамин F. Арахидоновая кислота является частично незаменимой, поскольку она может синтезироваться из линолевой. А арахидоновая кислота является предшественником эйкозаноидов (простагландинов и тромбоксанов).

 
Синтез  триацилглицеролов (ТАГ) 
ТАГ являются эфирами трёхатомного спирта глицерола и трёх ЖК. ЖК, которые входят в состав ТАГ, в основном насыщены. Главным строительным кирпичиком для синтеза ТАГ во всех тканях, кроме жировой, является глицерол. В адипоцитах отсутствует фермент глицеролкиназа, поэтому здесь предшественником ТАГ является ФДА, промежуточный продукт гликолиза. Это означает, что для того, чтобы сохранить ЖК в форме ТАГ, необходимо окислить глюкозу. 
Если в синтез вступает глицерол, то он активируется фосфорилированием с помощью глицеролкиназы, а если предшественником является ФДА, то он активируется с помощью фермента глицерол-3-фосфатДГ (реакция требует НАДН). ЖК, прежде чем включиться в ТАГ, должны активироваться с помощью ацилКоАсинтетазы. Сначала две молекулы ацилКоА присоединяются к глицерол-3-фосфату, и образуется 1,2-диацилглицеролфосфат (также называется фосфатидная кислота). Потом с помощью фосфатазы от фосфатидной кислоты уходит фосфат, образуется 1,2-ДАГ, который является субстратом для присоелинения третьего моля ЖК.

КИШЕЧНОЕ  ВСАСЫВАНИЕ ЛИПИДОВ 
 
Для того, чтобы липиды пищевого происхождения смогли использоваться организмом, они сперва должны всосаться в малом кишечнике. Жиры не растворимы в жидкой среде кишечника и для того, чтобы они всосались, необходимо их эмульгирование. Эмульгирование липидов идёт с помощью желчных кислот, которые синтезируются из холестерина в печени. 
Как только произошло эмульгирование, липиды становятся доступными для панкреатических липаз (особенно липаза и фосфолипаза А2). 
Продукты панкреатических липаз затем диффундируют в кишечные эпителиальные клетки, где из них снова ресинтезируются триацилглицеролы (ТАГ). 
Затем эти триацилглицеролы и холестерол пищевого происхождения соединяются с протеинами и образуются аполипопротеины. Именно в таком виде они доставляются к клеткам организма. В этих апопротеинах разное соотношение липидов и белков. И как следствие этого они имеют разную плотность. Больше всего белков содержится в липопротеинах высокой плотности и поэтому они самые маленькие. Меньше всего - в хиломикронах, и из-за этого они самые крупные.  
 
 
ХИЛОМИКРОНЫ  
Хиломикроны собираются в слизистой оболочке кишечника, а точнее в энтероцитах. 
Из липидов в хиломикронах больше всего ТАГ. Из апобелков они содержат АпоВ-48, АпоА-1, АпоА-2 и 4. АпоВ-48 входит только в состав хиломикронов. 
Хиломикроны из-за своего большого размера не могут проникнуть в кровеносный сосуд, поэтому они поступают в лимфатическую систему, а только потом через подключичную вену в кровь. Для того, чтобы хиломикроны смогли путешествовать по крови, им требуется АпоС-2 и АпоЕ. Эти апопротеины они берут из ЛПВП. 
В капиллярах жировой ткани и мышцах от ТАГ (которые входят в состав хиломикронов) уходят жирные кислоты (ЖК) посредством активности липопротеинлипазы(ЛПЛ), которая расположена на поверхности эндотелиальных клетках капилляров. Для того, чтобы активировалась ЛПЛ, необходимо присутствие АпоС-2. 
Затем ЖК входят в клетки жировой или мышечной ткани, а глицерол идёт в печень, где превращается в 2-фосфодиоксиацетон. 
Во время удаления ЖК часть фосфолипидов и апобелков переносится на ЛПВП. Как только от хиломикронов ушёл АпоС-2, происходит инактивация ЛПЛ. При этом хиломикроны превращаются в остатки хиломикронов. 
Остатки хиломикронов, состоящие главным образом из холестерина, АпоЕ и АпоВ-48, доставляются и потребляются печенью посредством взаимодействия со специальным рецептором. Для того, чтобы произшло узнавание, требуется присутствие АпоЕ и АпоВ-48. 
Функции хиломикронов: 
-доставка ТАГ пищевого происхождения в жировую ткань; 
-доставка холестерола пищевого происхождения в печень.  
 
 
ЛИПОПРОТЕИНЫ ОЧЕНЬ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ (ЛПОНП)  
Если мы потребили жиров и углеводов больше, чем это нужно организму, то они превратятся в печени в ТАГ. 
Затем эти ТАГ упаковываются в ЛПОНП и идут в кровь для доставки к различным тканям (в основном жировой и мышечной) для продукции энергии, полученную путём окисления. 
Следовательно, ЛПОНП - это молекулы, которые образовались для транспорта ТАГ эндогенного происхождения к внепечёночным тканям. Как и хиломикроны, ЛПОНП для путеществия по крови требуют АпоЕ и АпоС, которые они берут от ЛПВП. Кроме ТАГ в состав ЛПОНП входят холестерол, эфиры холестерола и апопротеины (АпоВ-100, АпоС-2 и 3, АпоЕ). 
ЖК ЛПОНП освобождаются в жировой или мышечной ткани по тому же пути, что и хиломикроны (через активацию ЛПЛ). 
После действия ЛПЛ ЛПОНП превращаются в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), которые также называются остатками ЛПОНП. 
При дальнейшей потере ТАГ ЛППП превращаются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП).  
ЛИПОПРОТЕИНЫ ПРОМЕЖУТОЧНОЙ ПЛОТНОСТИ (ЛППП)  
ЛППП образуются из ЛПОНП путём удаления от последних ТАГ. Дальше ЛППП либо превращаются в ЛПНП, либо непосредственно потребляются печенью. 
ЛППП взаимодействуют с специальным рецептором, после этого формируется комплекс, который эндоцитозом входит в цитоплазму гепатоцитов. Для того, чтобы этот рецептор узнал ЛППП, требуется присутствие АпоВ-100 и АпоЕ, поэтому этот рецептор ещё называется АпоВ-100/ АпоЕ-рецептор.  
 
 
ЛИПОПРОТЕИНЫ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ (ЛПНП)  
Каждая клетка для своей жизнедеятельности требует холестерол как мембранный компонент. Это удолетворяется двумя путями: либо холестерол в клетке синтезируется de novo, либо приходит в клетку из внеклеточных источников (хиломикроны и ЛПНП). 
Как было сказано выше, холестерол пищевого происхождения доставляется в печень в составе хиломикронов. Кроме того, в печени синтезируется свой собственный холестерол. Он может транспортироваться к внепечёночным тканям, если упакован в ЛПОНП. В крови ЛПОНП под действием ЛПЛ превращается в ЛПНП, поэтому ЛПОНП - первичные переносчики холестерола ко всем тканям. 
Исключительный апопротеин ЛПНП - это АпоВ-100. ЛПНП потребляются клетками после взаимодействия их с рецептором. Потребление ЛПНП в основном происходит в печени, надпочечниках и жировой ткани. 
В цитоплазме клетки холестерол встраивается в мембрану в тех местах, где это необходимо. Если внутриклеточного холестерола итак много, то он превращается в эфиры холестерола посредством фермента ацилКоА-холестерол ацилтрансферазы (АХАТ). Эфиры холестерола могут запасаться в клетке. Активность АХАТ увеличивается в клетках в присутствии холестерола.  
 
 
ЛИПОПРОТЕИНЫ ВЫСОКОЙ ПЛОТНОСТИ (ЛПВП)  
ЛПВП образуются de novo в печени и малом кишечнике как протеин-богатые частицы. ЛПВП не имеют холестерола и эфиров холестерола. Основные апопротеины - АпоС-1, АпоА-1, АпоС-2, АпоЕ и другие. Главная их функция - это накопление апопротеинов. 
Свободный холестерол, который присутствует в остатках хиломикронов и ЛППП, может быть этерифицирован через активность лецитин-холестерол-ацилтрансферазы, которая ассоциирована с ЛПВП.

Окисление жирных кислот  
Использование липидов пищевого происхождения требует того, чтобы они всосались в кишечнике. Но липиды не растворимы в водной среде кишечника, поэтому необходимо их эмульгирование. Эмульгирование осуществляется с помощью солей желчных кислот, которые синтезируются печенью. 
Эмульгированные жиры могут расщепляться под действием панкреатических липаз (в основномлиназа и фосфолипаза А2). Эти ферменты, секретируемые поджелудочной железой, дают свободные ЖК и смесь моно- и диацилглицеролов из ТАГ. Панкреатическая липаза расщепляет ТАГ по первой и второй позиции последовательно, образуя 1,2-ДАГ и 2-ацилглицерол. Фосфолипиды расщепляются с помощью панкреатической фосфолипазы А2. При этом образуются свободные ЖК и лизофосфолипиды. 
Потом продукты панкреатических действий липаз вступают в клетки кишечника, где заново осуществляется ресинтез ТАГ. Затем ТАГ соединяются с протеинами, формируя липопротеиновые комплексы, которые называются хиломикроны. Хиломикроны состоят из липидных капель, окружённых более полярными липидами и протеинами. ТАГ, синтезируемые в печени, упаковываются в ЛПОНП и идут прямо в кровь, в то время как хиломикроны из-за своего большого размера не могут попасть сразу в кровь и поэтому сначала идут в лимфу, а только потом в кровь.  
Хиломикроны и ЛПОНП затем идут к различным тканям и органам для доставки энергии через окисление ЖК. С помощью фермента липопротеинлипаза идёт гидролиз ТАГ, которые содержаться в хиломикронах и ЛПОНП, на глицерол и свободные ЖК. Глицерол затем идёт в печень, где превращается в промежуточный продукт гликолиза - ФДА.

Мобилизация жировых депо 
Основные источники ЖК для окисления - это ЖК пищевого происхождения и мобилизованные из клеточных депо. ЖК накапливаются главным образом в составе ТАГ в адипоцитах жировой ткани. Если организм нуждается в энергии, то эти ЖК, которые находятся в составе ТАГ, могут мобилизоваться для использования их периферическими тканями. Освобождение ЖК от ТАГ - это результат активности фермента гормон-чувствительной липазы. 
Стимулом может быть глюкагон, эпинефрин (адреналин), бетта-кортикотропин. Эти гормоны связываются с рецепторами, которые расположены на поверхности клеток. Это ведёт к активации аденилатциклазы, возрастанию уровня цАМФ, что в свою очередь ведёт к активации протеинкиназы А, которая фосфорилирует и таким образом активирует гормон-чувствительную липазу. Этот фермент освобождает ЖК от первого и третьего углеродного атома ТАГ. Потом ДАГ расщепляются с помощью диацилглицероллипазы, а МАГ - с помощью моноацилглицероллипазы. При этом образуется один моль глицерола и три моля ЖК. 
Свободные ЖК диффундируют через адипоциты, в крови связываются с альбумином и транспортируются в другие ткани, где вступают в клетки с помощью пассивной диффузии. 
Но мобилизация может тормозиться многими стимулами, например, инсулином. Когда человек хорошо поел, то из клеток поджелудочной железы секретируется инсулин, который предупреждает мобилизацию ЖК из жировых депо, тормозя активность гормон-чувсвительной липазы.  
 
 
Реакции окисления  
Прежде чем ЖК будут окислены в митохондрии, сначала они должны активироваться в цитоплазме. Активация проходит с помощью фермента ацилКоАлигаза (ацилКоАсинтетаза или тиокиназа). 
ЖК + АТФ + КоА = АцилКоА + ФФн + АМФ 
Окисление ЖК проходит в митохондриях. Транспорт ацилКоА в митохондрию идёт с помощью ацилкарнитинового посредника, который образуется в результате активности карнитин-ацилтрансферазы 1, фермента, который расположен на наружной мембране митохондрий. Ацилкарнитиновая молекула затем транспортируется в митохондрию, где с помощью карнитин-ацилтрансферазы 2 идёт регенерация ацилКоА. 
Каждый цикл бетта-окисления генерирует 1 моль НАДН, 1 моль ФАДН2 и 1 моль ацетилКоА, который идёт в цикл Кребса, где даёт 12 моль АТФ. Окисление олеиновой кислоты (18С) даёт 146 АТФ, в то время, как эквивалентное количество углеродных атомов глюкозы только 114 АТФ.

Альтернативные пути окисления 
Большинство природных липидов содержат ЖК с чётным количеством углеродных атомов. При окислении ЖК с нечётным количеством углеродных атомов на последнем витке образуется 1 моль ацетилКоА и 1 моль пропионилКоА. ПропионилКоА потом превращается в сукцинилКоА, который идёт в цикл Кребса. 
Окисление ненасыщенных ЖК точно такое же, как и насыщенных, исключая реакцию образования двойной связи. В этих случаях связь изомеризуется с помощью еноилКоАизомеразы и окисление продолжается дальше.  
 
 
Регуляция метаболизма ЖК  
Главным органом, который чувствует поел человек или нет, является поджелудочная железа. При низкой концентрации глюкозы в крови клетки поджелудочной железы секретируют глюкагон, а при повышенной - инсулин. 
Метаболизм жиров регулируется двумя различными механизмами: 
-кратковременная регуляция осуществляется через модификацию фермента. 
-долговременная регуляция осуществляетяс с помощью изменения скорости синтеза фермента.

Синтез кетоновых тел  
Во время высокого уровня окисления жирных кислот образуется большое количество ацетилКоА. Если в цикле Кребса его достаточно, то он идёт на синтез кетоновых тел, кетогенез. 
Кетоновые тела: 
-ацетоацетат 
-бетта-гидроксибутират (восстановленная форма ацетоацетата) 
-ацетон. 
Формирование ацетоацетилКоА осуществляется путём конденсации двух молекул ацетилКоА в реакции, обратной тиолазной. АцетоацетилКоА и ещё один моль ецтилКоА превращаются в бетта-гидрокси-бетта-метилглутарилКоА (ГОМГ-КоА) с помощью фермента ГОМГ-КоАсинтетазы. Этот фермент находится в большом количестве в печени. Небольшое количество ГОМГ-КоА покидает митохондрию и затем с помощью ГОМГ-КоА редуктазы превращается в мевалонат, который является предшественником в синтезе холестерола). В митохондрии под действием ГОМГ-КоА лиазы ГОМГ-КоА превращается в ацетоацетат. Ацетоацетат может спонтанно декарбоксилироваться до ацетона или превращаться в бетта-гидроксибутират под действием бетта-гидроксибутиратДГ. Когда уровень гликогена в печени высок, то продукция бетта-гидроксибутирата возрастает. 
Когда использование углеводов низкое или недостаточное, то падает уровень ЩУК. Это в свою очередь ведёт к возрастанию освобождения кетоновых тел из печени для исползования их как топливо другими тканями. В ранних стадиях голдания, когда последние остатки жиров окислились, сердце и мышцы главным образом будут потреблять кетоновые тела для того, чтобы сохранить драгоценную глюкозу, которая необходима мозгу. 
Кетоновые тела используются внепечёночными тканями посредством превращения бетта-гидроксибутирата в ацетоацетат, а ацетоацетат в ацетоацетилКоА. Первый шаг - это реакция, обратная бетта-гидроксибутиратДГ-азной реакции. Второй - посредством активности ацетоацетат-сукцинилКоА трансферазы, которая также называется кетоацилКоА трансфераза. 
ацетоацетат + сукцинилКоА = ацетоацетилКоА + сукцинат 
Этот фермент присутствует во всех тканях, кроме печени, что позволяет печени продуцировать кетоновые тела, не используя их.  
 
 
Регуляция кетогенеза  
1).Освобождение свободных ЖК из жировой ткани напрямую тормозит уровень кетогенеза в печени. 
2).Как только ЖК попадает в печень, то у неё есть два пути. Она может активироваться до ацил-КоА и потом окисляться, а может этерифицировать глицерол для синтеза ТАГ. Если в печени достаточно глицерол-3-фосфата, то большое количество ЖК пойдёт на синтез ТАГ. 
3).Окисление ЖК регулируется гормонами посредством фосфорилированием АКК (активирует глюкагоном и ингибируется инсулином). 
4).АцетилКоА может идти в цикл Кребса. Так что если клетка нуждается в АТФ, то ни о каком синтезе кетоновых тел не может быть и речи.

Биосинтез холестерола  
Холестерол выполняет в организме очень важные функции: 
-входит в состав мембран; 
-является предшественником желчных кислот и стероидных гормонов.

 
ХОЛЕСТЕРОЛ 

Холестерол  пищевого происхождения и холестерол, который синтезируется de novo, доставляются клетками через циркуляцию липопротеинов. Также транспортируются и эфиры холестерола (в этой форме холестеррол запасается в клетках). 
Синтез и использование холестерола должно тщательно регулироваться, для того, чтобы предотвратить его ненормальное отложение в организме (особенно опасно его отложение в коронарных артериях). 
Около половины всего холестерола организма синтезируется de novo.

 
АцетилКоА, который используется в  синтезе холестерола, получается в окислительных реакциях (ЖК, пирувата) в митохондриях и затем транспортируется в цитоплазму тем же самым путём, который описан в синтезе ЖК. 
АцетилКоА также может быть получен и в цитоплазме в результате окисления этанола- ацетилКоА-синтетазой. 
Все восстановительные реакции синтеза холестерола используют НАДФН как кофактор. 
Сначала конденсируются два моля ацетил-КоА с образованием ацетоацетил-КоА (реакция, обратная тиолазной). Затем ацетоацетил-КоА и третий моль ацетил-КоА под действием ГОМГ-КоА-синтетазы (ГОМГ - 3-гидрокси-3-метил-глатарил) превращаются в ГОМГ-КоА. Потом ГОМГ-КоА под действием ГОМГ-КоА-редуктазы превращается в мевалонат (требуется два моля НАДФН). Мевалонат затем проходит три фосфорилирования (надо три моля АТФ), образуя 5-пирофосфо-3-фосфомевалонат. Потом - декарбоксилирование с образованием изопентенилпирофосфата (ИПФ). 
ИПФ находится в равновесии с его изомером - диметилаллилпирофосфатом (ДМПП). Затем одна молекула ИПФ конденсируется с одной молекулой ДМПП и образуется геранилпирофосфат (ГПФ). ГПФ затем конденсируется с ИПФ и получается фарнезилпирофосфат(ФПФ). Затем под действием НАДФН-зависимого фермента соединяется две молекулы ФПФ и образуется сквален. Потом сквален превращается в ланостерол, а ланостерол - в холестерол. 
 
Регуляция  
ГОМГ-редуктаза: 
-синтез фермента затормаживается холестеролом 
-вариабельность активности в течении дня  
-активность усиливает инсулин, уменьшает глюкагон. 
-активность регулируется за счёт фосфорилирования/дефосфорилирования. 
-ингибиторы - мевастатин, мевакор, ловастатин. 
 
Холесерол в клетках для его запасания может превращаться в эфиры холестерола. Это происходит благодаря двум ферментам: 
-ацетилКоА-холестеролтрансфераза (АХАТ) 
-лецитин-холестеролацилтрансфераза (ЛХАТ).