Метаболизм гликогена

Метаболизм  гликогена

Глюкоза может депонироваться в виде гликогена  в двух основных источниках: печени и скелетных мышцах. Однако, гликоген, который находится в мышцах, не может обратно превратиться в  глюкозу, т.к. в мышцах нет фермента глюкозо-6-фосфатазы. 
Главное потребление глюкозы (75%) происходит в мозге через аэробный путь. Оставшуюся часть в основном используется эритроцитами, сердечной и скелетными мышцами. Глюкоза в организме берётся либо из потребляемой человеком пищи, либо из лактата и аминокислот посредством глюконеогенеза. Глюкоза в организме находится главным образом в виде двух форм: растворённой и в полимерной форме - гликогена. Считается, что гликоген - главная форма хранения глюкозы, и он обнаружен в двух основных местах - печени и мышцах.

Гликогенолиз 
Расщепление гликогена известно как гликогенолиз и осуществляется с помощью фермента гликогенфосфорилазы. Этот фермент отщепляет один остаток глюкозы от всей молекулы гликогена. В результате этой реакции образуется глюкозо-1-фосфат. Глюкозо-1-фосфат потом под действием фосфоглюкомутазы превращается в глюкозо-6-фосфат.  
В мышцах глюкозо-6-фосфат идёт на гликолиз. В печени, почках и кишечнике есть фермент глюкозо-6-фосфатаза, которая превращает глюкозо-6-фосфат в глюкозу. Это позволяет поддерживать уровень глюкозы крови.

Регуляция гликогенолиза 
Ключевой фермент - гликогенфосфорилаза. Он может существовать в двух формах - активной и неактивной. Активность увеличивается АМФ, а ингибируется глюкозо-6-фосфатом и АТФ. Инсулин инактивирует фермент, а глюкагон и адреналин - активирует.

Синтез  гликогена 
Синтез гликогена из глюкозы осуществляется благодаря ферменту гликогенсинтазы. Этот фермент использует УДФ-глюкозу как один субстрат, а другим субстратом является сам гликоген. Активация глюкозы происходит с помощью фермента УДФ-глюкозопирофосфорилазы. При синтезе гликогена используется сам гликоген (уже к нему добавляется остатки глюкозы), поэтомк возникает вопрос, а откуда первичный гликоген. Совсем недавно был открыт белок гликогенин, который находится в ядре молекулы гликогена. К этому белку к остатку тирозина и прикрепляется первая молекула глюкозы.

Регуляция гликогенеза 
Ключевым ферментом является гликогенсинтаза. Она существует в двух формах - активной и неактивной (фосфорилированной). Активация происходит в высоких концентрациях глюкозо-6-фосфата. Инсулин активирует гликогенсинтазу, а глюкагон и адреналин - инактивируют.

Болезни обмена гликогена 
Известно 11 типов, они делятся на гликогенозы, когда нарушена работа ферментов распада, и агликогенозы, когда нарушена работа ферментов синтеза. 
Тип0 - нарушена работа гликогенсинтазы, при этом наблюдается гипогликемия, ранняя смертьи гиперкетония. 
Тип1 - болезнь Гирке - нарушена работа глюкозо-6-фосфатазы, при этом наблюдается гепатомегалия, поражение почек.

Метаболизм фруктозы

Диета, состоящая из большого количества сахарозы (дисахарид глюкозы и фруктозы), может использоваться для того, чтобы  фруктоза была главным источником энергии. Путь использования фруктозы различен в печени и мышцах. Мышцы, которые  содержат только гексокиназу (нет глюкокиназы), могут фосфорилировать фруктозу до фруктозо-6-фосфата, который является промежуточным продуктом гликолиза. 
В печени фруктоза фосфорилируется по С-1 позиции с помощью фруктокиназы, образуя фруктозо-1-фосфат. В печени находится альдолаза В, которая в качестве субстрата может использовать как Фр-1,6-фф, так и фр-1-ф. Если субстратом является фр-1-ф, то продуктами реакции является ФДА и глицеральдегид. ФДА с помощью фермента триозофосфатизомеразы превращается в 3-ФГА, который идёт в гликолиз. Глицеральдегид может фосфорилироваться до 3-ФГА посредством глицеральдегидкиназы или превращаться в ФДА с помощью АДГ, глицеролкиназы и глицеролфосфатДГ.

Клинические нарушения метаболизма  фруктозы  
Известно три наследственных аномалии в метаболизме фруктозы.  
Идиопатическая фруктозурия - нет фруктокиназы, которая в норме присутствует в печени, островках поджелудочной железы и корковом веществе почек. Фруктоза в моче обнаруживается при потреблении фруктозы и сахарозы. Заболевание может протекать без симптомов. 
Врождённая непереносимость фруктозы наблюдается при недостатке альдолазы В, которая в норме присутствует в печени, малом кишечнике и корковом веществе почек. Заболевание характеризуется тяжёлой гипогликемией и тошнотой после потребления фруктозы. Длительное употребление фруктозы у детей ведёт к тошноте, гепатомегалии, геморрагиям и смерти. Гипогликемия является следствием того, что фруктозо-1-фосфат является ингибитором гликогенолиза (в фосфорилазной реакции) и глюконеогенеза (т.к. недостаток альдолазы). Лечение - диета, лишённая фруктозы и сахарозы. 
Наследственная недостаточность фруктозо-1,6-дифосфатазы ведёт к нарушению глюконеогенеза и последующей гипогликемии, лактатного ацидоза и гипервентиляции. Эти симптомы могут стать летальными в неонатальном периоде.  
 
 
Метаболизм галактозы  
Галактоза, которая главным образом поступает с молочным сахаром, лактозой (дисахарид глюкозы и галактозы), вступает в гликолиз только после превращения её в глюкозо-1-фосфат. Это осуществляется в несколько этапов. На первом этапе галактоза фосфорилируется с помощью галактокиназы до галактозо-1-фосфата. Эпимеризация галактозо-1-фосфата до гл-1-ф требует переноса УДФ от уридиндифосфатглюкозы (УДФ-глюкоза). Эта реакция катализируется ферментом галактозо-1-фосфатуридилтрансферазой. При этом образуется УДФ-галактоза и гл-1-ф. Удф-галактоза эпимеризуется до УДФ-глюкозы посредством УДФ-галактозо-4 эпимеризы. Глюкозо-1-фосфат потом превращается в гл-6-ф с помощью фосфоглюкозомутазы.

 
Клинические нарушения метаболизма галактозы  
Нарушение метаболизма галактозы сопровождается галактоземией (повышенное содержание галактозы в крови).Галактоземия может быть вызвана наследственным дефектом любого фемента метаболизма галактозы.  
Классическая галактоземия характеризуется недостатком двух ферментов: галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы и галактокиназы. Галактоземия характеризуется рвотой и диареей после приёма молока, гепатомегалией, желтухой, отставанием в умственном развитии. Поражения, наблюдаемые при галактоземии, обусловлены не отсутствием какого-либо необходимого для организма соединения, а накоплением токсических веществ. Одним из таких токсических веществ является галактитол, образующий при восстановлении галактозы посредством фермента альдоредуктазы.  
 
 
Метаболизм глицерола  
Главным источником глицерола является жировая ткань. Молекула глицерола является основой для триацилглицеролов. Глицерол, образовавшийся из ТАГ, идёт в печень, где фосфорилируется глицеролкиназой. В результате образуется глицерол-3-фосфат, который окисляется до ФДА с помощью фермента глицерол-3-фосфатДГ. ФДА потом идёт либо на гликолиз, либо на глюконеогенез в зависимости от того, нужна ли энергия или нет.  
 
 
Метаболизм глюкуроновой кислоты  
Глюкуронат - высоко полярная молекула, которая содержится в протеогликанах, в комплексе с билирубином и стероидными гомонами, он также может соединяться с некоторыми лекарствами, повышая их растворимость.

Глюкуронат  образуется из глюкозы в глюкуроновой цикле. Глюкуроновый путь является альтернативным путём окисления глюкозы. Он идёт без образования АТФ, но используется для получения активной формы  глюкороната, УДФ-глюкороната.

Переваривание углеводов

Углеводы, из которых человек получает энергию, поступают в организм вместе с пищей в виде сложных форм, таких как ди- и полисахариды (крахмал и гликоген). Также потребляется целлюлоза, но она не переваривается. 
Первый шаг в метаболизме углеводов - это превращение полимеров в мономеры, которые могут транспортироваться через стенку кишечника. 
Расщепление полимеров начинается в ротовой полосте. Слюна имеет слабокислую рН (6,8) и содержит амилазу, которая начинает переваривание углеводов. 
Главным ферментом тонкого кишечника, который расщепляет углеводы, является альфа-амилаза. Этот фермент секретируется поджелудочной железой и превращает полисахариды в ди- и трисахариды. Последние превращаются в моносахариды посредством кишечных сахаридаз (мальтаза, сахараза, лактаза). 
Образовавшееся глюкоза и другие моносахариды транспортируются через кишичную стенку в v.portae и затем к печёночным гепатоцитам и другим тканям. Здесь они превращаются в ЖК, аминокислоты, гликоген или окисляются в клетках. 
Окисление глюкозы известно как гликолиз. Глюкоза окисляется либо до лактата, либо до ПВК. В аэробных условиях ведущим продуктом является пируват и путь называется аэробный гликолиз. 
Когда запасы кислорода исчерпаны, например, во время длительных энергетических упражнений, ведущим гликолитическим продуктом является лактат (молочная кислота), и процесс известен как анаэробный гликолиз.  
 
 
Энергия, получаемая при окислении глюкозы  
Аэробный гликолиз глюкозы в пируват требует два моля АТФ с последующим высвобождением 4АТФ и двух молекул НАДН. Таким образом, превращение одного моля глюкозы в два моя пирувата сопровождается продукцией двух молей АТФ и двух молей НАДН. 
глюкоза + 2АДФ + 2НАД+ + 2Ф = 2пируват + 2АТФ + 2НАДН + 2Н+ 
НАДН, получаемый во время гликолиза, используется при синтезе АТФ через окислительное фосфорилирование, образуя 2-3 моля АТФ в зависимости от того, какой цикл используется для транспорта электронов от цитоплазматического НАДН в митохондрию: либо глицеролфосфатный путь, либо малат-аспартатный путь. 
Следовательно, при окисление глюкозы до пирувата получается или 6 или 8 молекул АТФ. Окисление двух молекул пирувата в цикле Кребса даёт дополнительных 30 молей АТФ. В конечном счёте при окислении 1 моля глюкозы до СО2 и Н2О образуется 36-38 молекул АТФ.  
 
 
Реакции гликолиза  
Гликолиз можно подразделить на два этапа. На первом этапе используется 2 моля АТФ для превращения глюкозы во фруктозо-1,6-дифосфат (Фр-1,6-ФФ). На втором этапе Фр-1,6-ФФ расщепляется до пирувата с продукцией 4 молей АТФ и 2 молей НАДН.

Гексокиназная реакция. 
Первая реакция гликолиза - превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат - требует АТФ и катализируется тканеспецифическими изоферментами, которые называются гексокиназами. 
Фосфорилирование имеет две цели: 
-гексокиназная реакция превращает неионную глюкозу в анион, который не может выйти из клетки, т.к. нет транспортных систем для фосфорилированных сахаров. 
-происходит активация глюкозы. 
Известно 4 изофермента гексокиназ, тип 4 ещё называется глюкокиназой. Она обнаружена в печени. Высокая Км глюкокиназы для глюкозы означает, что этот фермент работает только при высоких концентрациях субстрата. Эта особенность печёночной глюкокиназы позволяет поддерживать уровень глюкозы крови. После еды, когда уровень глыкозы достаточно высок, то происходит активация глюкокиназы. Когда уровень глюкозы низкий, то такие ткани, как печень и почки (которые содержат глюкокиназу, но не очень зависимы от глюкозы) не используют её из крови. В то же время такие ткани как мозг, который зависит от глюкозы продолжает использовать глюкозу крови, используя гексокиназу с низкой Км для глюкозы. При недостаточности глюкозы в печени стимулируется глюконеогенез. 
Регуляция активности глюкокиназы и гексокиназы также различна. Гексокиназы 1,2 и 3 аллостерически ингибируются продуктом реакции (гл-6-ф), в то время как глюкокиназа - нет. 
Гексозофосфатизомераза. 
Вторая реакция гликолиза - это изомеризация, в которой гл-6-ф превращается в фр-6-ф. Фермент, который катализирует эту реакцию, называется гексозофосфатизомераза (известна также под названием глюкозофосфатизомераза). Эта реакция обратима. 
Фосфофруктокиназа-1 (ФФрК-1). 
Следующая реакция - превращение фр-6-ф в фр-1,6-фф - требует второго моля АТФ. Эта реакция катализируется фосфофруктокиназой-1. Эта реакция необратима, поэтому при глюконеогенезе используется фермент фр-1,6-дифосфатаза. Активность этих двух ферментов тщательно регулируется. 
Альдолаза. 
Альдолаза катализирует гидролиз фр-1,6-фф на два трёхуглеродных продукта - фосфодиоксиацетон (ФДА) и глицеральдегид-3-фосфат (3-ФГА). Реакция идёт в двух направлениях и используется в гликолизе и глюконеогенезе. 
Тризофосфатизомераза. 
Два продукта альдолазной реакции уравновешены с помощью реакции, которая катализируется тризофосфатизомеразой. Следующие реакции гликолиза используют 3-ФГА. 
ГлицеральдегидфосфатДГ. 
ГлицеральдегидфосфатДГ катализирует НАД+-зависимое окисление 3-ФГА в 1,3-дифосфоглицерат и НАДН. Эта реакция обратима, и этот же фермент используется при глюконеогенезе. 
Фосфоглицераткиназа. 
Высокоэнергетический 1,3-ДФГ используется для образования АТФ и 3-фосфоглицерата посредством фермента фосфоглицераткиназы. Замечено, что это единственная реакция гликолиза и глюконеогенеза, которая использует АТФ, но в то же время обратима. 
В эритроцитах с помощью фермента дифосфоглицератмутазы 1,3-ДФГ превращается в 2,3-ДФГ. Эта реакция очень важна в эритроцитах, т.к. 2,3-ДФГ является главным регулятором сродства гемоглобина к кислороду. 2,3-ДФГ может превращаться в 3-фосфоглицерат, который является промежуточным продуктом гликолиза. 
Мутаза и енолаза. 
3-ФГ с помощью мутазы превращается в 2-ФГ, а 2-ФГ с помощью енолазы превращается в фосфоенолпируват (ФЕПВ). 
Пируваткиназа. 
Последняя реакция гликолиза (аэробного) катализируется высокорегулируемым ферментом пируваткиназой. Это экзергоническая реакция, т.к. образуется АТФ.  
 
 
Анаэробный гликолиз  
В аэробных условиях пируват большинства клеток дальше идёт в цикл Кребса. В анаэробных условиях (а в эритроцитах и в аэробных условиях) пируват превращается в лактат с помощью фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ). После этого лактат выходит из клеток в кровь. Реакция превращает НАДН (который образовался в 3-ФГАДГ-реакции) в НАД+.  
 
Регуляция гликолиза  
Ключевые ферменты: 
1).Гексокиназа аллостерически ингибируется гл-6-фосфатом. Синтез глюкокиназы индуцируется инсулином.  
2).Фосфофруктокиназа. Ситез индуцируется инсулином. Аллостерические активаторы - АМФ, фруктозо-2,6-дифосфат, ингибиторы - АТФ, цитрат. 
3).Пирувтакиназа. Ситез индуцируется инсулином. Активатор - Фр-1,6-фф, ингибиторы - АТФ, аланин, ацетилКоА.  
 
 
Метаболическая судьба пирувата  
Пируват является продуктом аэробного гликолиза. Дальнейшая судьба пирувата зависит от окислительного состояния клетки. В реакции, катализируемой 3-ФГАДГ, моль НАД+ восстанавливается до НАДН. Для того, чтобы поддерживать редокс-состояние клетки, этот НАДН должен снова окислеться до НАД+. В аэробном гликолизе это осуществляется в транспорте электронов в митохондрии, генерируя АТФ. В фосфоглицераткиназной и пируваткиназной реакциях тоже образуется АТФ, такой путь получения АТФ называется субстратное фосфорилирование, в то время, как получении энергии при окислении НАДН называется окислительным фосфорилированием. 
В аэробных условиях пируват идёт в цикл Кребса. Пируват вступает в цикл Кребса в форме ацетилКоА, который образуется в пируватдегидрогеназной реакции. 
В анаэробных условиях пируват превращается в лактат.  
 
 
Метаболизм лактата  
Лактат образуется из пирувата в ходе гликолиза в анаэробных условиях благодаря действию фермента лактатДГ. Эта реакция обратима. Потом лактат выходит из клеток и идёт в высокоаэробные ткани, такие как печень и сердце. В этих тканях лактат с помощью ЛДГ снова окисляется до пирувата, а пируват идёт в цикл Кребса с получением энергии. Если в этих тканях энергии итак некуда девать, то пируват используется как субстрат для синтеза глюкозы (глюконеогенеза).  
ЛДГ имеет две различные субъединицы - М и Н. Комбинация этих субъедениц образует изоферменты ЛДГ, которые имеют разные характеристики. Субъединица Н превалирует в аэробных тканях, таких как сердечная мышца (Н4-тетрамер), в то время, как субъединица М доминирует в анаэробных тканях, таких как скелетная мышца (М4-тетрамер). ЛДГ Н4 имеет низкую Км для пирувата и ингибируется пируватом, поэтому в сердце никогда не образуется свой собственный лактат. ЛДГ М4 имеет высокую Км для пирувата и не ингибируется пируватом.  
 
 
Метаболизм этанола

В клетках  имеется фермент алкогольдегидрогеназа (АДГ), который окисляет этанол до ацетальдегида. Потом ецетальдегид окисляется до ацетата с помощью ацетальдегиддегидрогеназы (АцДГ). Ацетальдегид и ацетат очень токсичны и ведут к очень многим побочным эффектам. АДГ и АцДГ катализирует реакцию, ведущую к восстановлении НАД+ до НАДН.

Окислительное декарбоксилирование пирувата

Основная  масса АТФ получается путём окисления  пирувата в цикле Кребса. Во время  этого процесса образуется НАДН и  ФАД*Н2, которые используются в процессе окислительного фосфорилирования. 
Судьба пирувата зависит от энергетического состояния клетки. В клетках с высоким энергетическим состоянием пируват идёт на глюконеогенез. Если в клетке энергетическое состояние низкое, то пируват окисляется до Н2О и СО2 в цикле Кребса с образованием 15 моль АТФ. 
Ферменты цикла Кребса, как и ферменты окислительного фосфорилирования, локализованы в митохондрии. Когда пируват попал в митохондрию, то на него действует либо фермент глюконеогенеза пируваткарбоксилаза либо первый фермент пируватдегидрогеназного комплекса пируват дегидрогеназа. В клетке с высоким энергетическим состоянием (где много КоА ацилировано до ацетил-КоА), аллостерически активируется (активатором является сам ацетил-КоА) пируват карбоксилаза, направляя пируват на глюконеогенез. В клетке с низким энергитическим состоянием, где КоА ацилировано мало, пируват карбоксилаза не активна и пируват идёт через пируватдегидрогеназный комплекс. 
Пируватдегидрогеназный комплекс включает в себя три фермента: 
-пируватдегидрогеназа 
-дигидролипоил трансацетилаза 
-дигидролипоил дегидрогеназа. 
Пируватдегидрогеназный комплекс использует также 5 коферментов: КоА, НАД+, ФАД+,липоевая кислота и ТПФ.

Во  время первой реакции ацетильная группа, которая получилась при декарбоксилировании, связывается с ТПФ. Следующая реакция - перено ацетильной грууппы с ацетил-ТПФ (оксиэтил-ТПФ) на липоевую кислоту, которая ковалентно связана с ферментом дигидролипоил трансацетилазой. Затем ацетильная группа переносится на КоА-SH. При этом образуется дигидролипоамид с двумя SH-группами. Вместе с превращением ЛК-(SH)2 в ЛК-SS ФАД превращается в ФАД*Н2, который связан с дигидролипоилДГ.  
Регуляция  
Реакции пируватдегидрогеназного комплекса служат для взаимосвязи гликолиза, глюконеогенеза и синтеза ЖК с циклом Кребса. 
1).Ингибирование конечными продуктами - ацетилКоА и НАДН. 
2).Ковалентная модификация фосфорилирование/дефосфорилирование. 
Киназа - активируется при увеличенииНАДН/НАД+, 
- ингибируется соотношением АДФ/АТФ. 
Фосфатаза -активируется инсулином (в клетках жировой ткани).