Спорынья и ее применение в медицине

      Некоторые производные лизергиновой кислоты (амид, диэтиламид) обладают галлюциногенными свойствами. Первый химически чистый алкалоид этой группы получил в 1918 г. швейцарский ученый A. Stoll. В 1938 г. в лаборатории фирмы «Sandoz» (Шейцария) докторами A. Stoll и A. Hoffman был произведен химический синтез диэтиламида лизергиновой кислоты — препарата ЛСД-25. Сначала предполагалось его применение в акушерстве и гинекологии, а также для лечения мигрени, но после серии лабораторных исследований была признана бесперспективность данного препарата, а дальнейшее изучение прекращено. Через 5 лет в апреле 1943 г. Альберт Хоффман обнаружил психотропные свойства спорыньи и установил наркотическое галлюциногенное действие ЛСД.

      Позднее этот стимулятор центральной нервной  системы был запрещен не только для использования с лечебной целью, но и для исследований в лабораторных условиях.

      Кроме маточных рожков, эргоалкалоиды выявлены в некоторых цветочных растениях  семейства березовых, произрастающих в Центральной Америке (ипомея, Rivea corymbosa (L.) Hallieri, Argyreia sp.). В их семени содержится до 0,05 % эргоалкалоидов (эргозин, эргометрин, эргинин, метилкарбиноламид лизергиновой кислоты, некоторые клавиновые алкалоиды). Эти растения входили в состав ритуальных средства «ololiuqui» с галлюциногенными свойствами, которые применялись древними ацтеками и индейцами Мексики. Установлено, что специфическим психотропным компонентом этого средства является эргин — амид (+)-лизергиновой кислоты. 

      Вторая  группа алкалоидов рожков — клавиновые алкалоиды (агроклавин, элимоклавин, ханоклавин I, костаклавин, эргоклавин, лизергин, пенинклавин, сетоклавин) — известна относительно недавно. Они не являются производными лизергиновой кислоты, в основе их структуры лежит скелет эрголена. Эти алкалоиды содержатся в больших количествах в склероциях рожков на дикорастущих злаках в Африке и на Дальнем Востоке. Впервые клавиновые алкалоиды были выделены швейцарскими учеными A. Stoll и соавт. из сапрофитных культур рожков, технология которых была разработана японским ученым M. Abe в 1948 г. Открытие этих алкалоидов стало движущей силой в научных исследованиях продукции алкалоидов рожков в сапрофитных культурах. 

      Продолжительное время с фармакологической точки  зрения клавиновые алкалоиды рожков не представляли интереса. Но в последние годы на их основе получен ценный полусинтетический препарат ницерголин — 1,6-диметил-8β-(5-бром-никотиноил-окисметил)-10α-метоксиэрголин, который, кроме эрголинового ядра, содержит бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. 

      Наряду  с индоловыми алкалоидами склероции рожков содержат алкалоид эргомонамин и алкалоиды — производные имидазола, в частности эрготионеин.

      Алкалоиды содержатся только в склероциях гриба  в количестве 0,0001–0,75 %. В некоторых разновидностях рожков, которые походят из Испании и Португалии, содержание алкалоидов достигает 1 % и более. Обычно в склероциях присутствует смесь алкалоидов всех групп в разных соотношениях. На количественный и качественный состав алкалоидов в сырье влияют многие факторы: в первую очередь хемовар гриба-продуцента, вид растения-хозяина, на котором гриб развивается, и внешние экологические факторы. В частности, исследования, проведенные в Канаде, показали, что общее содержание алкалоидов в рожках из стойкого гибрида ржи с пшеницей (Triticale) колеблется в пределах 0,042–0,752 %, из ячменя — 0,082 – 1,04 %. В среднем в рожках, собранных в Канаде из пшеницы, ржи, тритикале и ячменя, содержание алкалоидов составляло 0,236 %. Содержание эргокристина в сумме алкалоидов — 31 %, эрготамина — 17 %, эргокристинина — 13 %, эрготаминина — 8 %, эргокриптина и эргометрина — по 5 %, эргокорнина и эргозина — по 4 %, эргокриптинина — 3 %, эргостинина, эргометринина и эргокорнинина — по 2 %; 3 % — неидентифицированные алкалоиды.

      Большое медицинское значение имеют полусинтетические алкалоиды — дигидроэрготамин, метилэргометрин, метисергид, бромокриптин (2-бром-a-эргокриптин).

      Кроме алкалоидов, в склероциях ржаных рожков найдены амины (тирамин, гистамин, агматин), алкиламины (эрготиоксин, эрготионеин, герцинин, триметиламин, метиламин, гексиламин) и другие азотсодержащие соединения (холин, ацетилхолин, бетаин, урацил, гуанозин), аминокислоты (аспарагин, аланин, валин, лейцин, фенилаланин), хризогеновая и хризергоновая кислоты, секалоновые кислоты А и В, антрахиноновые пигменты (эндокрицин, клаворубин), эргохромы — производные ксантона (эргохризин, эргофлавин), 3 – 4 % сахаров (трегалоза, глюкоза и др.), до 1 % многоатомных спиртов, стероиды (около 0,1 % эргостерола — эргоста-5,7,22-триен-3β-ола, или провитамина D₂), хитин. Cклероции маточных рожков богаты жирными маслами (до 35 %), около 60 % липидов представлены триацилглицеролами. В их состав входят остатки рициноолеиновой и негидроксилированных жирных кислот (16:0 — пальмитиновой, 16:1 w-7, 18:0 — стеариновой, 18:1 w-9 — олеиновой и 18:2 w-6,9 — линолевой). Рициноолеиновую кислоту предложено использовать в качестве маркера при установлении факта загрязнения пищевых продуктов рожками. 

      В сапрофитной культуре клавицепса паспалюма Claviceps paspali Stevens et Hall. выявлена паспаловая кислота, которая в результате изомеризации преобразуется в (+)-лизергиновую кислоту.

7. ИСТОРИЯ ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ

      В давние времена маточные рожки были известны в Китае как женское  средство. Их употребляли для облегчения родов и как абортивное средство.

      Первое  упоминание о применении маточных рожков с лечебной целью в Европе (при  послеродовых болях) встречается в 1557 г. в травнике известного врача эпохи Возрождения из Франкфурта Адама Лоницеруса (1527 – 1587) «Adami Loniceri Naturalis historiae opus novum». О лечебных свойствах рожков вспоминает в 1588 г. в своем медицинском трактате Joachim Camerarius (1534 – 1591). К тому времени было известно о кровоостанавливающих свойствах рожков в гинекологической практике, на что указывает австрийский врач и ботаник Thal Johann Thalius (умер в 1587 г.) в книге «Sylva hercynica seu catalogus plantarum sponte nascentium» (1588). Но в официальную медицину маточные рожки были введены только в начале XIX в. Сократительное влияние рожков на мускулатуру матки описал в 1808 г. американский врач John Stearns, а кровоостанавливающее действие при послеродовых кровотечениях — в 1824 г. D. Hosack. В 1836 году маточные рожки были включены в Лондонскую Фармакопею, а в середине XIX в. — в фармакопеи всех стран.

      Тогда же было начато изучение алкалоидов, содержащихся в склероциях гриба. Тем не менее, задолго до изучения действующих компонентов склероциев их широко применяли в акушерстве. Об использовании маточных рожков в медицине упоминается в работах А. Лоницери (1582) и Р. Я. Камерариуса (1688).

      Продолжительное время в народной медицине разных стран маточные рожки применяли для лечения рака матки.

      Детальную ботаническую характеристику рожков сделали  в 1861 – 1865 гг. французские ботаники Luis Rene и Charles Tulasne.

      Синтезированный в 1938 г. диэтиламид лизергиновой кислоты (препарат ЛСД-25) — наркотик-легенда. В 70-е годы в США мода на ЛСД-25 была подобна эпидемии — количество людей, употребляющих этот наркотик, достигала десятков тысяч. Из них 90 % составляли студенты, и столицей этой новой «религии» был Калифорнийский университет в Беркли. Практически все его студенты принимали ЛСД, причем не поодиночке, как героин или морфий, а группами. Идейным вождем этой «религии» был психолог Гарвардского университета доктор Лире, который проповедовал, что ЛСД — не просто наркотик, а средство «освобождения» и «самопознания», «создания собственного рая и ада», что «открывает дверь в мир, где проблемы жизни и смерти возникают в своих истинных измерениях». Но действительность была значительно прозаичнее: пресса ежедневно сообщала об убийствах и самоубийствах, произошедших под влиянием этого препарата, психиатрические клиники были переполнены потребителями ЛСД, которые не смогли избавиться от выпущенного на свободу монстра после того, как действие наркотика прекратилось. Сенатор Роберт Кеннеди начал расследование, в результате которого в США было принято решение о наказании за производство, транспортировку и сбыт ЛСД. По официальным данным, сегодня в Украине и России ЛСД-25 не употребляют.

8. ТОКСИКОЛОГИЯ

      Спорынья (маточные рожки) — один из давно  известных токсичных грибов. Все  алкалоиды спорыньи очень токсичны. Симптоматика клавицепсотоксикоза (или эрготизма) обусловлена способностью алкалоидов вызывать сокращение гладких мышц и сужение сосудов и оказывать действие на нервную систему. Высокие их дозы приводят к мучительной смерти, низкие — к сильным болям, умственным расстройствам, агрессивному поведению.

      Различают две формы эрготизма: гангренозная (лат. ergotismus gangraenosus) — «антонов огонь» (которая сопровождается нарушением трофики тканей вследствие необратимого сужения капилляров преимущественно в конечностях и ушных раковинах) и конвульсивная (лат. ergotismus convulsivus) — «злые корчи». Факторы, обусловливающие эти две формы клавицепсотоксикоза, окончательно не выяснены. Предполагают, что конвульсивный вариант связан с дефицитом витамина А в диете.

      Отравление  спорыньей сопровождается повышением температуры, головокружением, сильными головными болями и болями в животе, рвотой, поносом, сильными судорогами, нередко возможен летальный исход. При невысоких дозах алкалоидов спорыньи признаки отравления проявляются нарушением зрения, постепенным притуплением слуха и нарушениями психики. Возможны частая рвота, понос, дерматоз, а также симптомы, которые напоминают неврологические нарушения при хорее.

      При вскрытии людей, умерших от отравления спорыньей, отмечаются кровоизлияния и изменения в разных органах (легких, почках, матке). В кишечнике констатируются изменения тифозного характера, в глазах — помутнение хрусталика, в головном и спинном мозге — дегенеративные изменения.

      В прошлом отравления спорыньей по причине загрязненности муки наблюдались довольно часто и носили характер эпидемий. Во время сильных вспышек число жертв приближалось к количеству жертв во время чумы и холеры. Гангренозная форма эрготизма была распространена во Франции. Во французской рукописи конца Х в. описаны проявления эрготизма: «…страшная беда распространилась среди людей — подлый огонь, который съедает конечности и тело». В этой рукописи описана эпидемия эрготизма в Лиможе в 994 году, которая погубила 40 тыс. человек. В 1129 г. только в округе Камбре от отравления погибло 12 тыс. жителей. Распространение эрготизма в эти годы было настолько обширным, что в 1095 г. папа Урбан II основал орден святого Антония, в задачи которого входило лечение больных эрготизмом. В монастырях накапливались значительные запасы зерна хорошего качества, и при начале эпидемии монастыри оказывали помощь страждущим. Отсюда и походит старинное название болезни Ignis Sager — «огонь святого Антония», или «антонов огонь». На территории Германии, восточнее от Рейна, встречалась конвульсивная форма эрготизма. В 1581 г. здесь погибло 523 человека. В 1700 г. во Франции погибло еще 2400 человек. Значительная эпидемия возникла в 1736 г. в Ганновере. В Англии эрготизм был менее распространен, единственная эпидемия зарегистрирована в 1762 г.

      Длительное  время природа эрготизма оставалась загадкой. Хотя спорынья была впервые  описана А. Лоницери в 1582 г., предположение  о том, что эта болезнь возникает  при употреблении в пищу продуктов  из муки, изготовленной из зараженного спорыньей зерна, были опубликованы через 200 лет. В средние века частота загрязнения ржи спорыньей достигала 25 % и более. Грибковое происхождение спорыньи установил в 1764 г. Munchhausen. Подробное исследование эрготизма и его этиологии было проведено А. Тесье в 1777 г. во время эпидемии эрготизма в Солоне; были подтверждены симптомы токсикоза в экспериментах на животных.

      В Х - ХIХ вв. вспышки эрготизма систематически повторялись в Западной и Центральной Европе. В России это заболевание впервые упоминается в Троицкой летописи в 1408 г. С развитием сельского хозяйства и с приходом в XVII веке понимания, что содержащий спорынью хлеб и являлся их причиной, частота и масштабы эпидемий эрготизма значительно уменьшились. Так же немаловажным фактором, повлиявшим на снижение заболеваемости эрготизмом, явилось повсеместное внедрение в рацион картофеля. Последняя крупная вспышка эрготизма наблюдалась в 1816 г. в Бургундии. В 1929 г. эпидемия эрготизма была зарегистрирована в Ирландии. Небольшие вспышки отмечались в Европе в годы второй мировой войны. В связи с установлением контроля качества зерна и муки на мельницах (допустимо не более 0,05–0,1 % примесей спорыньи в ржаной муке) случаи эрготизма стали редкостью. Поэтому в свое время даже бытовало мнение, что эрготизм является болезнью прошлого. Однако в 1951 г. в поселке Понт-Сен-Эспри в Франции снова вспыхнула эпидемия этой страшной болезни. Сначала думали, что это неизвестная вирусная инфекция или отравление органическими соединениями ртути, которые применялись для дезинфекции зерна. По опубликованным в 1965 г. данным в поселке болели 300 жителей, а 5 из них умерли. Даже в 1965 г. последствия токсикоза удалось ликвидировать не у всех пациентов. В России последняя крупная эпидемия наблюдалась в некоторых районах юга в 1926—1927 годах. Сегодня явления эрготизма наблюдаются в основном при передозировке препаратов спорыньи, длительном их применении и при повышенной чувствительности к ним пациентов.

      Токсические свойства спорыньи обусловлены также  довольно высоким содержанием в ней гистамина, который вызывает расширение капилляров с увеличением проницаемости стенок, резкое снижение артериального давления, спазм гладкой мускулатуры бронхов, сопровождающийся одышкой, спазм гладкой мускулатуры кишечника и матки, зуд и отеки.