Вспомогательные вещества используемые в таблетировании

   С. Merle и соавт.  изучали влияние скользящих веществ на скорость растворения ацетилсалициловой кислоты. В частности, изучено влияние гидрофильных веществ: аэросила 200 (0,1; 0,35 и 0,75%) и левилита (осажденная двуокись кремния, .0,5; 0,75; 3 и 5%), а также гидрофобных веществ: талька (1-4%) и стеарата магния (1-5%). В присутствии талька скорость растворения ацетилсалициловой кислоты значительно увеличивается: через 1 ч из смесей, содержащих 1 % талька, растворялось 82, 2-89 и 3-93% ацетилсалициловой кислоты. В концентрации 1 % стеарат магния незначительно увеличивал (74% препарата), а в концентрациях 2 и 4% уменьшал скорость растворения ацетилсалициловой кислоты (45 и 51 %), наименьшее растворение наблюдали из смеси лекарственного вещества с 5% стеарата магния. J1евилит в концентрациях 3 и 5% отчетливо увеличивал скорость растворения ацетилсалициловой кислоты: через 1 ч растворялось 90 и 92% препарата соответственно. Аэросил оказывал наиболее выраженное влияние на скорость растворения  ацетилсалициловой кислоты в концентрациях 0,1 и 0,75% (через l ч растворялось 99 и 86% ацетилсалициловой кислоты соответственно).

     Т. Irаnlоуе и Е. Parrott  показано, что  увеличение от 0,1 до 5% концентрации  гидрофобных скользящих веществ  в прессуемой массе (стеараты  кальция и магния, моностеарат  глицерина, стеариновая кислота) уменьшало скорость растворения салициловой и ацетилсалициловой кислот из таблеток, а также из их смесей в эквимолярных соотношениях. Тальк и полиэтиленгликоль 4000 не влияли на скорость растворения указанных веществ.

   Так же необходимо рассмотреть возможность использования вспомогательных веществ для продления действия таблетированных лекарственных препаратов. Так, при исследовании в качестве вспомогательных веществ поливинилхлорида и этилцеллюлозы были получены таблетки гидрохлорида бензгидрамина пролонгированного действия. Смесь лекарственных, веществ со вспомогательными гранулировали 10%-ным раствором этилцеллюлозы в безводном этаноле. Соотношение 6ензгидрамина и вспомогательных веществ в таблетках, содержащих 100 мг лекарственного вещества, составляло 1:2,5, 50 мг-l :4. Из первых таблеток за 6 ч высвобождалось 92,45%, из вторых - 89,43% бензгидрамина.

   На  примере таблеток антипирина показано, что в количестве 20% гемодекс (декстран с молекулярной массой 40000 ± 1 0000 дальтон) замедляет высвобождение лекарственного вещества и увеличивает время распадаемости и механическую прочность таблеток.

   Изучена скорость растворения хлорпромазина  из порошкообразных смесей и таблеток,  содержавших в качестве вспомогательных  веществ   поливинилпирролидон, оксиэтилцеллюлозу и метилцеллюлозу. Соотношение хлорпромазина и макромолекулярных веществ в смесях составляло 1:1, 4:1 и 8:1. Скорость растворения хлорпромазина из смесеи с макромолекулярными веществами была значительно ниже скорости растворения чистого лекарственного вещества. Увеличение концентрации полимеров в смесях приводило к уменьшению скорости растворения хлорпромазина. Наибольший пролонгирующий эффект отмечен при соотношении оксиэтилцеллюлозы и хлорпромазина 1:1 (при времени полного растворения чистого хлорпромазина, равном 7 мин, высвободилось только 5,7 % чистого лекарственного вещества). Скорость растворения хлорпромазина из смесей уменьшалась в ряду оксиметилцеллюлоза - метилцеллюлоза - поливинилпирролидон. Данные, полученные при изучении скорости высвобождения лекарственного вещества из таблеток, содержавших 25 мг хлорпромазина, в которых соотношение лекарственного и макромолекулярного веществ составляло 2:1 и 1:1, подтвердили выводы, полученные при изучении высвобождения хлорпромазина из смесей. Признано, что решающим фактором в пролонгировании эффекта высвобождения хлорпромазина является фактор гелеобразования макромолекулярного вещества, а не образования комплекса хлорпромазина с макромолекулярным веществом.

   Введение в состав таблеток смеси эльгината натрия и водорастворимой соли щелочноземельного металла, по данным S. Klaudiano, позволяет удлинять действие лекарственного вещества. Замедление его высвобождения объясняют тем, что при смачивании таблетки желудочным соком происходит реакция с образованием нерастворимого альгината щелочноземельного металла, который в виде сетки обволакивает частицы лекарственного вещества, образуя пористую матрицу. Регулирование высвобождения лекарственного вещества осуществляется путем изменения размера пор, что достигается за счет изменения соотношения вспомогательных веществ или добавления растворимых или нерастворимых нейтральных веществ  (сахар, окись титана и другие      вещества).

   Таблетки ацетилсалициловой  кислоты пролонгированного действия по 0,6 г (частицы размером 600 мкм) удалось получить методом прямого прессования при введении в состав таблеток гидрофильного компонента - полиэтиленгликоля 6000 (125 мг) и  гидрофобных  компонентов -  поливинилацетата  (3,1-3,9%), этилцеллюлозы ( 0,4 - 0,5%) и прецирола ( пальмитостеарат глицерина).

   Пролонгированным  действием обладали также таблетки ацетилсалициловой кислоты (0,6 г, частицы размером 600 мкм), полученные прямым прессованием с применением инертного носителя эудражита RS (200 мг) и прецирола (20 мг). В качестве регулятора водопроницаемости (гидрофильный компонент) использовали поливинилпирролидон и аэросил.

   Изучена возможность применения полиакриламида в качестве связывающего агента и разрыхлителя при производстве таблеток (моделью служили таблетки салицилата натрия). Установлено, что в присутствии 5-50% лактозы или двузамещенного фосфата кальция скорость и количество высвободившегося салицилата натрия из полиакриламидных таблеток-матриц не изменялись. Введение в состав таблеток крахмала (5-50%) сопровождалось резким замедлением скорости высвобождения лекарственного вещества, при этом количество высвободившегося препарата уменьшалось до 55-77% .

   U. Conte и соавт.  определяли скорость  высвобождения нитрофурантоина  из матриц, изготовленных из полиэтилена высокой плотности методом прямого прессования. Установлено, что при увеличении силы прессования смесей нитрофурантоина с сахарозой количество высвобождаемого лекарственного вещества уменьшалось, в то время как при прессовании смесей без сахарозы не отмечено существенной зависимости скорости высвобождения нитрофурантоина от силы прессования.

   М. Yoshida и соавт.  изучали процесс  растворения лeкарственных веществ (ацетилсалициловая кислота, сульфаниламид, салициловая кислота, колхицин, хлорид калия) из таблеток-матриц, полученных радиационной полимеризацией 2-оксиэтилметакрилата, оксиэтилакрилата и глицедилметакрилата в присутствии диметиламиноэтилметакрилата - метилметакрилатного сополимера (катионный тип) и метакриловой кислоты метакрилатного сонолимера (анионный тип). В присутствии сополимера анионного типа растворение лекарственного вещества из таблеток происходило быстро при значениях рН > 6, а в присутствии сополимера катионного типа - при рН < 5. С помощью выбора соответствующих сополимеров можно получать матрицы с лекарственными веществами, растворяющиеся в желаемом участке желудочно-кишечного тракта.

   Работами  многочисленных исследователей показано, что многие вспомогательные вещества, вводимые в состав таблеток  могут взаимодействовать как между собой, так и с лекарственными веществами, что сопровождается не только изменением физических свойств лекарственной формы, ухудшением ее стабильности, но и изменением фармакологической эффективности препарата. Физико-химические обменные процессы между лекарственными веществами и макромолекулярными вспомогательными веществами могут приводить к образованию молекулярных комплексов, включений мицеллярных ассоциаций, сорбции лекарственного вещества на поверхности вспомогательных агентов.

   Н. Iokoг и соавт.  доказано образование  свободных радикалов на поверхности картофельного крахмала при смешивании его с некоторыми силикатами, в частности с двуокисью кремния. Образование свободных радикалов протекает более легко после предварительного нагрева крахмала и зависит от содержания влаги на его поверхности.

   В опытах iп vitгo изучена возможность  адсорбции норгестрола, этинилэстрадиола, хлоридов прометазина, промазина, хлорциклизина, метилперона и изониазида на поверхности авицела РН 101, эльцемы Р 100 и Solka-Floe BW40 (производные целлюлозы). Адсорбция лекарственных веществ на исследуемых вспомогательных веществах при 25⁰С и значениях рН в пределах 2,0-8,5 подчинялась уравнению адсорбции Лангмюра. Выявлено, что с увеличением рН способность производных целлюлозы адсорбировать вещества уменьшается; при рН 8,5 авицел практически не адсорбирует исследуемые лекарственные вещества, причем адсорбирующая способность разных серий авицела была неодинаковой. Изониазид на авицеле не адсорбировался.

   М. Jacob и соавт.  изучали взаимодействие ацетилсалициловой кислоты (кристаллической и аморфной), сульфата атропина, витаминов В1, и В6, барбитуровой кислоты и бар6итала натрия с такими вспомогательными веществами, как альгиновая кислота, альгинат кальция, натрия-кальция альгинат, приможель (модифицированный крахмал), авицел   РН  102. Установлено, что витамины группы В, особенно В1, в значительной степени адсорбируются всеми изученными вспомогательными веществами. Приможель и авицел адсорбировали ацетилсалициловую кислоту. В наименьшей степени исследуемые вспомогательные вещества адсорбировали барбитураты. Среди вспомогательных веществ наименьшими адсорбирующими свойствами обладали альгиновая кислота и альгинат кальция.

   Методом гель-фильтрации на сефадексах выявлено взаимодействие трапедила (5-метил-7-диэтиламино-S-тиазоло [I,5a] пиримидин) с такими неионными поверхностно-активными веществами, как  твин-20, брий-35, мирий-51, полиоксиэтилентриглицерид (G-1285) и полиоксиэтиленлауриловый эфир (G-3707).

   Методом измерения коэффициента распределения  в системе гексан-вода и методом  солюбилизации выявлено взаимодействие кебузона (кетофенилбутазон, кетазон) и бенетазона с модифицированными крахмалами.

   На  основании метода равновесного диализа изучено взаимодействие производных фенотиазина с метилцеллюлозой, оксиэтилцеллюлозой, натрий-карбоксиметилцеллюлозой и поливиниловым спиртом. Установлено, что связывание фенотиазинов с метилцеллюлозой и оксиэтилцеллюлозой представляет собой обратимый процесс. Добавление электролита способствует связыванию, а добавление органических растворителей ведет к снижению комплексообразования. Связывание фенотиазинов с натрий-карбоксиметилцеллюлозой зависит от их концентрации и гидрофобного характера, причем добавление электролитов уменьшает связывание. Частично омыленные продукты поливинилового спирта в сравнении с полностью омыленными сильнее связывали фенотиазины, причем повышение температуры и добавление этанола сопровождаюгся уменьшением связывания с частично омыленными продуктами, а добавление электролитов способствует образованию ассоциатов .

   По  сравнению с другими изученными высокомолекулярными веществами тенденция  к связыванию производных фенотиазина  у декстрана выражена слабо.

   Методом равновесного диализа выявлено снижение микробиологической активности окситетрациклиа в присутствии поливинилового спирта и натрий-карбоксиметилцеллюлозы.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

   ЗАКЛЮЧЕНИЕ

   В заключение следует отметить, что  разработка оптимального состава вспомогательных веществ при изготовлении таблеток является одним из важнейших факторов, определяющих максимальный терапевтический эффект лекарственного препарата.

   Выбор вспомогательных веществ должен осуществляться с учетом их влияния  на физико-механические свойства прессуемой массы (гранулята) и таблеток, стабильность лекарственных веществ (лекарственной формы) и на биофармацевтические характеристики готового лекарственного препарата. Крайне важно также учитывать возможное взаимодействие лекарственных и вспомогательных веществ (причем не только на стадии изготовления, но и в процессе хранения), следствием которого может быть снижение терапевтической эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарат

   Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, искажению или полной потере лечебного действия ЛП.

   Ведётся постоянный и активный поиск веществ, удовлетворяющих всем требованиям. Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания  вспомогательных веществ как только индифферентных формообразователей. Они сами обладают определёнными Физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы ЛВ, условия получения и хранения способны вступать во взаимодействие с биологически действующими веществами, так и с факторами окружающей среды (например межтканевой жидкостью, содержимым ЖКТ). Таким образом, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех случаях их применение так или иначе воздействует на систему ЛВ – макроорганизм.   
 
 

   ЛИТЕРАТУРА 

1. Государственная Фармакопея № 11 1990г
2. Л.А. Иванова « Технология лекарственных форм» 1991г.
3. В.И.Чуешов «Промышленная технология лекарственных форм» 2002г.
4. «Фармацевтический вестник» 01.08.2006г.
5. www.biofactory.com.- Вспомогательные вещества.
6. www.pharmsystem.ru.- Таблетирование.
7. www.newchemistry.ru.- Вспомогательные вещества в таблетировании.
8. www.vestnik.vsu.ru.- Роль вспомогательных веществ в процессе        

          таблетирования.

9. www.nurotike.pp.ua.- Таблетирование.Вспомогательные вещества.

     10. www.sgmu.ru.- Влияние вспомогательных веществ.

     11. www.znaytovar.ru.-Вспомогательные вещества.

     12. www.regmed.ru.- Промышленное производство таблеток.

     13. www.canonpharma.ru.- Таблетирование.

     14. www.rusvrach.ru.- Производство таблеток.

      15. www.vse-poselki.ru.- Вспомогательные вещества для таблетирования.