Вспомогательные вещества используемые в таблетировании

   М. Rubinstеin и Е. Price  исследована зависимость  времени распадаемости и биофармацевтических  характеристик таблеток фрусемида, содержащих в качестве разрыхлителей  эксплотаб, полипласдон, амберлит, кукурузный крахмал и эльцему (Elcema Р 100). Время распадаемости таблеток составило соответственно 3,8, 1,06, 10,35 и 120 мин. Скорость растворения зависела от рН среды и была  наивысшей при использовании эксплотаба. Биологическая доступность таблеток, определенная методом Ozer и соавторами, составила 68,68, 61,49, 58,22, 41,4 и 32,64 % соответственно, методом Neibergall и соавт. - 68,44, 63,55, 57,38, 40,21 и 33,96% соответственно. Авторами выявлена корреляция между значениями скорости растворения 50% фуросемида при рН 5,0 и биологической доступности таблеток .

   Е Cid и I. Моrаn  определяли влияние различных  разрыхляющих веществ на биологическую  доступность таблеток ацетилсалициловой  кислоты, полученных методом прямого  прессования. Были апробированы маисовый крахмал (предварительно высушенный при 45 градусах в течении 3 часов) , картофельный крахмал и микрокристаллическая целлюлоза. Не выявлено существенных различий в значениях твердости и времени распадаемости таблеток приготовленных    с  использованием крахмалов обоего вида, но растворение лекарственного вещества из таблеток с картофельным крахмалом происходило несколько быстрее. Время растворения ацетилсалициловой кислоты из таблеток с микрокристаллической целлюлозой в 2-3 раза превышало время растворения из таблеток, приготовленных с крахмалами. Максимум концентрации лекарственного вещества в крови после приема таблеток с маисовым крахмалом достигался через  1,5 ч, картофельным крахмалом - через  2ч и микрокристаллической целлюлозой - через 2,5 ч, при этом самая высокая скорость всасывания  была из таблеток с картофельным крахмалом, самая  низкая - из таблеток с микрокристаллической целлюлозой.  Имеются данные о том, что введенный в состав таблеток разрыхлитель карбоксиметилкрахмал ускоряет всасывание алкалоидов, анестетиков и антибиотиков.

   Хороший разрыхляющий эффект в таблетках  из гидрофобных веществ обеспечивают композиции  вспомогательных веществ, обладающих  капиллярообразующим, гидрофилизирующим  и набухающим свойством. Так, например, получены быстро распадающиеся таблетки с использованием твина-80 и крахмала для лечения агранулоцитарной ангины и нервно-психических заболевании.

   G. Agrawal и соавторы изучали возможность применения в качестве разрыхлителя картофельного крахмала, обработанного 0,5%-ными растворами поверхностно-активных веществ. Для сравнения использовали природный крахмал и крахмал, обработанный дистиллированной водой. Моделью служили таблетки, содержащие сульфаниламид, лактозу, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, ацетилсалициловую кислоту, сульфагуанидин, приготовленные методом влажной грануляции. Установлено, что обработанный водой крахмал по сравнению с необработанным улучшал физические свойства всех таблеток. Крахмал, обработанный водой и ПАВ, снижал прочность и время распадаемости таблеток, но при этом возрастала их истираемость. Крахмал, обработанный твином-80, повышал скорость высвобождения сульфаниламида из таблеток.  

   В.И. Ищенко  установлено, что твин-80 в субмицеллярных концентрациях не влиял на всасывание дибазола, димедрола, кофеина, кодеина фосфата и основания, гидрохлоридов папаверина, сальсолидина, эфедрина, гидрохлорида и сульфата хинина, теофиллина, но повышал всасывание фенобарбитала из таблеток. Введение твина-80 в количестве 5% от массы лекарственного вещества улучшало высвобождение барбитала и барбитала-натрия из таблеток, усиливало их действие и ускоряло наступление сна.

   Введение 1 % твина-80 в состав таблеток хлодитана  улучшало биологическую доступность препарата, введение, полисорбата-80 повышало скорость растворения таблеток фитонадиона.

   А. Dakkuri и соавт.  выявлено отсутствие влияния нерастворимого в воде ПАВ-моностеарата глицерина на скорость растворения  гидрохлорида трипеленамина из таблеток. Малорастворимые в воде ПАВ-стеарат натрия, стеарат аммония и сульфосукцинат натрия умеренно повышали растворение таблеток. Водорастворимое ПАВ - полиоксиэтилен-2,3-лауринат значительно увеличивало скорость растворения таблеток.

   Имеются данные о влиянии лаурилсульфата натрия, дезоксихолата натрия, диоктил-натрий-сульфоксосукцината и сапамина на растворимость клиохинола и дийодоксихинолина из таблеток. Все ПАВ увеличивали скорость растворения исследуемых таблеток (в присутствии 0,2% лаурилсульфата натрия скорость растворения клиохинола из таблеток возрастала в 18 раз).

   Установлено уменьшение времени распадаемости  таблеток мепробамата при введении в их состав монолаурата, мономиристата и монопальмитата сахарозы. Наибольшая скорость растворения мепробамата отмечена из таблеток, содержащих монолаурат сахарозы.

   Связывающие  (склеивающие)  вещества добавляют в таблетируемую массу для увеличения прочности гранул или таблеток. Наиболее часто для указанной цели применяют воду, этиловый спирт различной крепости, крахмальный клейстер, сахар и сахарный сироп, растворы желатина, производные целлюлозы и различные полимерные соединения.

   В опытах in vitro изучали влияние высокомолекулярных соединений (желатин, крахмальный клейстер, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт) на всасывание дибазола.

   Установлено, что в концентрациях 40 и 80 мг% указанные соединения почти не влияли на его всасывание. При увеличении концентрации натрий-карбоксиметилцеллюлозы и поливинилового спирта до 120 и 200 мг% скорость всасывания дибазола значительно уменьшалась.

   Выявлено  существенное влияние связывающих  веществ на скорость высвобождения in vitro нерастворимых в воде сульфаниламидов, однако, при использовании таблеток с растворимыми сульфаниламидами этот показатель практически не изменялся. Авторы показали, что наилучшими связывающими веществами для сульфаниламидов являются желатин, полиэтиленгликоль 6000 и этилцеллюлоза .

     Исследовали влияние наполнителей и связывающих веществ на качество таблеток феназона, в частности картофельного крахмала, молочного сахара, оксамилов 5409 и 1211 (модифицированные крахмалы, полученные окислением), 5%-ного раствора желатина, коллидона-25 (поливинилпирролидон с молекулярной массой 25000 дальтон). Наибольшая скорость растворения феназона установлена при использовании коллидона-25 и оксамилов.

   Исследована возможность применения 1 %-ных гелей  метилцеллюлозы для гранулирования барбитала и барбитала-натрия. В опытах in vitro и in vivo наблюдали замедление высвобождения и всасывания лекарственных веществ из таблеток. Введение в состав таблеток твина-80 заметно усиливало фармакологическое действие барбитуратов. Авторы рекомендуют для изготовления таблеток барбитала и барбитала-натрия использовать в качестве связывающего вещества 1 %-ный гель метилцеллюлозы, скользящего вещества - тальк в количестве 2% и для улучшения растворения вводить в состав таблеток 5 % (от массы лекарственного вещества) твина-80 .

   Исследовали  влияние  различных  связывающих веществ (клуцел, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, желатин, этилцеллюлоза) на растворимость цефалексина моногидрата из таблеток. Выявлена зависимость растворения антибиотика от вида и концентрации связывающего агента, а также от температуры и рН элюирующей среды. Наиболее быстро и полно высвобождался антибиотик из таблеток, содержащих поливинилпирролидон, самые низкие результаты получены при использовании раствора желатина.

   Изучены растворимость in vitro, всасывание в ротовой полости и кишечнике крыс in situ салицилата натрия и феназона из таблеток, в которых связывающими веществами служили желатин и полиэтиленгликоль 4000. При этом выявлено отчетливое замедление растворения и всасывания в ротовой полости обоих лекарственных веществ. Не отмечено четкого влияния желатина и полиэтиленгликоля на всасывание исследуемых лекарственных веществ в кишечнике, однако установлено изменение биологической доступности лекарственных веществ из тех таблеток, в состав которых входят гидрофильные лекарственное и вспомогательное вещества.

   Доказана  пригодность полиэтиленгликоля 6000 в качестве связывающего вещества для  прямого прессования таблеток аскорбиновой кислоты, цитрата диэтилкарбамазина, хлорамфеникола, гидрохлорида тетрациклина, сульфизомидина, комплекса витаминов группы В: все таблетки имели хорошую распадаемость и растворимость.

   Проведено сравнительное изучение влияния  связывающих веществ (гуаркамедь, аравийская камедь, карбопол 934, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, эксплотаб) на время распадаемости и скорость растворения таблеток гидрохлорида эфедрина и сульфадимидина. Выявлено, что с увеличением концентрации связывающих веществ скорость растворения лекарственных веществ из таблеток уменьшалась. Положительное влияние на полноту высвобождения гидрохлорида эфедрина исследуемых связывающих веществ убывало в следующем порядке: эксплотаб> аравийская камедь> натрий-карбоксиметилцеллюлоза> карбопол 934> гуаркамедь. Лучшим связывающим веществом для сульфадимидина признана гуаркамедь; степень влияния на полноту высвобождения этого лекарственного вещества связывающих веществ уменьшалась в следующем порядке: гуаркамедь:>аравийская камедь>натрий-карбоксиметилцеллюлоза> эксплотаб >карбопол. При использовании гуаркамеди или аравийской камеди в таблетках сульфадимидина прослеживалась корреляция между временем их распадаемости и скоростью растворения.

   Изучено влияние вида и концентрации связывающих веществ (желатин, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза) на физико-механические показатели гранулята (гранулометрический состав, угол покоя, насыпной вес, текучесть) и таблеток (прочность, распадаемость, истираемость) ампициллина тригидрата, а также на скорость растворения антибиотика из таблеток. Установлено положительное влияние 6%-ного раствора желатина,  1% -ных водных растворов метилцеллюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы на качество исследуемого гранулята и таблеток: эти связывающие вещества улучшали растворимость ампициллина из таблеток. Для промышленного изготовления таблеток ампициллина рекомендуют использовать в качестве связывающего средства 6%-ный раствор желатина.

   W. Ritschel и М. Scheffler  изучали влияние связывающих веществ на высвобождение in vitro и биологическую доступность сульфадиазина из таблеток. Увеличение количества крахмального клейстера,  натрий-карбоксиметилцеллюлозы, желатина и полиэтиленгликоля замедляло in vitro высвобождение сульфадиазина из таблеток, в то время как увеличение количества поливинилпирролидона ускоряло этот процесс. Выявлено уменьшение биологической доступности сульфадиазина из таблеток при увеличении содержания в них натрий-карбоксиметилцеллюлозы.

   Изучены биофармацевтические (высвобождение  лекарственного вещества) и фармацевтические параметры (масса, твердость) таблеток парацетамола, приготовленных методом влажной грануляции с использованием в качестве связывающих веществ альгината натрия(4%), крахмала(10%), карбоксиметилцеллюлозы (4%), желатина (4%), аравийской камеди (4%). Из таблеток с карбоксиметилцеллюлозой 50% парацетамола высвобождалось за 17 мин, из таблеток с альгинатом натрия, желатином, аравийской камедью и крахмалом- за 19; 22,5; 30 и 37 мин соответственно .

   Изучено влияние о связывающих и смачивающих  веществ (твин-80, глицерин, 3%-ныи водный раствор желатина, 10%-ный водный раствор поливинилпирролидона, 3%-ный водный раствор натрий карбоксиметилцеллюлозы) на распадаемость и растворимость таблеток эритромицина основания (250 мг) с кишечно-растворимым покрытием из эудражита, содержащих вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, пшеничный крахмал, двузамещенный фосфат кальция, тальк, стеарат магния, ультраамилопектин. Из таблеток, приготовленных с использованием раствора желатина в качестве гранулирующего агента, в опытах in vitro в течение 30 мин растворялось около 200 мг антибиотика. Таблетки с поливинилпирролидоном полностью растворялись в течение 15 мин. Включение твина и глицерина при грануляции раствором желатина улучшало растворимость эритромицина из таблеток: в течение 30 мин растворялось 100% препарата. Натрий-карбоксиметилцеллюлоза не влияла на растворимость антибиотика. Твин-80 в присутствии желатина улучшал, натрий-карбоксиметилцеллюлозы - не изменял и в присутствии поливинилпирролидона замедлял растворимость и резорбцию эритромицина.

   Изучено влияние различных вспомогательных  веществ (желатин, камедь акации, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, тальк и др.) на растворимость таблеток гидрохлоридов хлортетрациклина, тетрациклина и окситетрациклина, полученных методом прямого прессования. Установлено, что в крови крыс желатин и камедь акации замедляли скорость высвобождения антибиотиков из таблеток, а также снижали их уровень.

   Е. Chalhoub и соавт.  исследовали влияние  полимеризата полиметилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид (связывающее вещество) на растворение из таблеток в дистиллированной воде и буферных растворах (рН 2,2-10,2) гидрохлорида эфедрина. Установлено, что в концентрациях 0,5-2% полимеризат замедлял этот процесс, причем в процессе хранения растворимость эфедрина из исследуемых таблеток заметно уменьшалась.

   Скользящие  и смазывающие вещества вводят в состав таблетируемой массы для улучшения свойств текучести и скольжения. По механизму действия эти вспомогательные вещества разделяют на три группы: вещества, улучшающие сыпучесть гранулята (крахмал, тальк, полиэтиленгликоли, аэросил), антиадгезионные вещества (стеариновая кислота, парафин, силиконовые смазки), вещества смешанного типа (стеараты кальция, магния и алюминия).