Назначение и методы микрокапсулирования

Для застудневания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата (18-20°С). Отфильтровывают микрокапсулы и промывают водой с целью удаления раствора натрия сульфата. Эта операция может быть проведена на нутч-фильтрах, рамных фильтр-прессах или с помощью центрифуг. Оболочки микрокапсул содержат 70-80% воды. Сушка микрокапсул может быть тепловая (полочные конвенктивные сушилки, аппараты с виброкипящим слоем) или она может быть осуществлена с помощью адсорбентов (силикагельные сушилки), обработкой водоотнимающими  жидкостями   (96% этанол)   и другими способами.

Методом простой коацервации можно  микрокапсулировать также твердые, водонерастворимые лекарственные вещества (сульфаниламиды, антибиотики, люминал и др.).

Метод сложной коацервации.

Сложная коацервация сопровождается взаимодействием между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров  и вызывается обычно изменением рН. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомпонентными.

В однокомпонентных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и частицы обоих являются амфионами (имеют равное количество положительных и отрицательных зарядов; амфотерные частицы). В этих системах положительные заряды одного амфиона притягиваются к отрицательным зарядам другого амфиона и наоборот.

В двухкомпонентных коацерватах оба полимера являются разными соединениями и несут противоположные заряды: положительные    макроионы – макрокатионы  или  отрицательные – макроанионы. В этих системах коацерваты возникают при взаимодействии противоположно заряженных ионов.

Трехкомпонентные коацерваты образуются при смешении амфиона, макроиона (макрокатиона или макроаниона) и солевых добавок, содержащих микроионы   (катионы и анионы).

Разберем на примере коацерватов, состоящих из желатина и гуммиарабика, т.е. на примере двухкомпонентной коацервации, процесс образования микрокапсул с лекарственными веществами методом сложной коацервации.

Приготавливают 10% раствор желатина (рН=8,0). В 11 % растворе гуммиарабика эмульгируют масло или масляный раствор лекарственного вещества. Обе жидкости смешивают мешалкой (температура смеси 50°С во избежание гелеобразования). Добавляют раствор едкого натра до рН смеси 6,5, при котором электрические заряды обоих полимеров становятся противоположными. Смесь разбавляют водой и 10% раствором уксусной кислоты, рН снижают приблизительно до 4,5. При этом значении рН макрокатионы желатина притягиваются к макроанионам гуммиарабика, капли коацервата обволакивают капельки капсулируемого масла и образуют оболочки. Для дубления оболочек микрокапсул добавляют 37% раствор формальдегида. После затвердения оболочек температуру смеси понижают до 10°С, а рН увеличивают до 9,0 для еще большей прочности оболочки. После этого микрокапсулы сушат и подвергают просеву для выделения фракции необходимого размера.

Рис.4. Схема микрокапсулирования с помощью сложной коацервации.

В случае микрокапсулирования водорастворимых лекарственных веществ используют выделение новой фазы в среде органического растворителя, а в качестве материала оболочки – эфиры целлюлозы, силоксановые полимеры, поливинилхлорид и некоторые другие полимеры. Например, микрокапсулирование витаминов С и В. Тонко измельченные препараты диспергируют в растворе пленкообразователя: аскорбиновую кислоту в растворе этилцеллюлозы в метилэтилкетоне или ацетилцеллюлозы в ацетоне, тиамина хлорид – в растворе ацетофталата целлюлозы в смеси ацетона и гексана. При медленном добавлении в эти системы высокомолекулярного осадителя (полисилоксановая жидкость) выделяется новая дисперсная фаза, которая в виде микрокапель локализуется вокруг кристаллов аскорбиновой кислоты, сливаясь затем в сплошную оболочку. Последующие операции обычные: затвердение оболочек микрокапсул, отделение микрокапсул от дисперсионной среды, промывка и сушка.

Химические методы.

Химические методы применяются  для микрокапсулирования как твердых, так и жидких веществ. Получение микрокапсул химическим методом основано на образовании оболочек вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате реакции полимеризации и поликонденсации пленкообразующих компонентов. Реакция идет на границе раздела двух фаз вода – масло при определенных количественных соотношениях капсулируемого вещества и материала оболочки при определенных концентрациях полимера в растворе. Материал оболочки должен легко адсорбироваться на поверхности диспергированных частичек.

 Для получения микрокапсул  этим методом в масле растворяют  лекарственное вещество, мономер  (например, метилметакрилат) и катализатор  реакции полимеризации (например, перекись бензоила). Полученный раствор нагревают 15-20 мин при температуре 55°С и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа М/В, которую выдерживают 4 часа для завершения полимеризации. Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капелек последнего плотную оболочку. Сформировавшиеся микрокапсулы отделяют от среды, промывают и сушат. Размеры микрокапсул можно изменять в широком диапазоне, с содержанием капсулированного вещества до 99%.

Высвобождение капсулируемого вещества.

Содержимое микрокапсул  может высвобождаться путем механического разрушения оболочек под действием давления, при трении, ультразвуковом воздействии, плавлении, разрыванием изнутри парами или газообразными веществами, выделяющимися при изменении внешних условий, при взаимодействии вещества оболочки со средой при растворении в ней, а также в результате диффузии содержимого при набухании стенок микрокапсул в окружающей жидкости. Во всех случаях необходимо сочетание возможности достаточно полного высвобождения вещества, в момент использования, с надежной защитой его от окружающей среды в период хранения.

Применение микрокапсул в медицине и фармации.

В настоящее время в виде микрокапсул  выпускают ряд лекарственных  веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные,   сердечно – сосудистые,    антиастматические,    противокашлевые, снотворные, противотуберкулезные и т. д. Помимо того, микрокапсулы могут быть использованы в виде спансул, медул, а также в форме таблеток, брикетов, суспензий и в ректальных капсулах. Имеются сведения об их внутрибрюшинном и внутривенном введении подопытным животным. В настоящее время исследуется возможность применения микрокапсул в инъекциях, глазных каплях, имплантационных таблетках. Большой интерес представят пластырные ленты с нанесенным тончайшим слоем микрокапсулированных лекарственных веществ.

Микрокапсулирование открывает интересные возможности при использовании ряда лекарственных веществ, которые нельзя реализовать в обычных лекарственных формах. Иллюстрацией возможностей капсулирования является применение нитроглицерина в микрокапсулах. Обычный нитроглицерин в подъязычных таблетках или в каплях (на кусочке сахара) обладает кратковременным периодом действия. Микрокапсулированный нитроглицерин обладает способностью длительно высвобождаться в организме. Особенно эффективно сочетание обычного (быстровсасывающегося) нитроглицерина совместно с микрокапсулированным.

Микрокапсулирование лекарственных и витаминных препаратов.

Изготовление высококачественных лекарственных и витаминных препаратов в настоящее время проводится по различным технологиям. Одной  из насущных проблем сегодняшнего дня  является выпуск таких препаратов в  форме микрокапсул (лекарственные и витаминные препараты находятся внутри биологически пассивных оболочек, которыми покрыты препараты).

Особенностью изготовления микрокапсулированных препаратов является использование технологии, когда готовые лекарственные или витаминные формы после изготовления покрываются оболочками. При этом процессы изготовления лекарственных форм и оболочек разделены. Кроме того, многие вещества склонны к распаду или структурным превращениям под действием повышенных температур, видимого и УФ – света, кислорода воздуха, рН и ионной силы среды, реакционноспособных компонентов смесей, что не дает возможности их качественного изготовления.

Микрокапсулирование на базе монодисперсных технологий (например, с использованием метода получения полых микросфер, внутри которых находится жидкая субстанция) позволяет во многом преодолеть указанные трудности и получить высококачественный конечный продукт.

Для получения пролонгированных форм медицинских препаратов используется большое количество разнообразных  синтетических и природных полимерных веществ. Основным принципом при  создании таких форм лекарственных  средств является формирование вокруг биологически активного вещества полимерной оболочки из биосовместимого полимера, которая способна высвобождать активный компонент.

Основными областями использования  монодисперсной технологии в биомедицине  и биотехнологиях являются: микрокапсулирование лекарственных и витаминных препаратов, антибиотиков, ферментов, микрокапсулирование вирусов и бактерий, вакцин и сывороток и т.д. Для проведения этих исследований была создана лабораторная установка.

Рис.5. Установка для микрокапсулирования и микрогранулирования лекарственных и витаминных препаратов

Установка состоит из следующих  элементов: вакуумная камера, реактор, генератор монодисперсных капель с  системой возбуждения, система поддержания  рабочей температуры, система поддержания  избыточного давления, система наблюдения и контроля.

 Рис.6. Блок-схема экспериментальной установки: 
1 - реактор, 2 - фильера, 3 - стробоскоп, 4 - пьезокорректор, 5 - сборник микрогранул

Вакуумная камера предназначена для изоляции поверхности исследуемого вещества от воздействия кислорода, содержащегося в воздухе, может быть также использована для создания инертной среды и подключения системы охлаждения.

Реактор предназначен для хранения и подготовки вещества к диспергированию на одинаковые микрогранулы.

С помощью генератора монодисперсных капель с системой возбуждения на струю истекающей жидкости накладываются внешние возбуждения. Под действием возбуждения струя распадается на одинаковые капли.

С помощью системы нагрева осуществляется создание и поддержание однородного температурного поля.

Система поддержания  избыточного давления предназначена для создания постоянного давления, необходимого для истечения струи из реактора с определённой скоростью.

С помощью системы наблюдения осуществляется контроль над характеристиками распада струи на капли и температурой вещества в реакторе.

Установка позволяет получать монодисперсные частицы сферической  формы диаметром от 50 до 1500 мкм из материалов с температурой нагревания рабочей жидкости. Коэффициент несферичности и отклонение от среднего диаметра получаемых микрогранул не превышает 1%. Скорость генерации микрогранул зависит от режима монодисперсного распада и достигает 10³ — 10⁶ частиц/с.

Получение микрокапсул  на основе хитозана методом вынужденного капиллярного распада струи.

На установке для микрокапсулирования и микрогранулирования лекарственных и витаминных препаратов были проведены опыты по получению микрокапсул на основе растворов хитозана с разной концентрацией и вязкостью.

1	2
Рис.7. Фотографии микрокапсул:  1 - свежесформованная, 2 - промытая и подсушенная

Рабочая жидкость (раствор хитозана), выдержанная при необходимой температуре, помещалась в реактор, нагретый до той же температуры, после чего производилось диспергирование раствора.

Образовавшиеся сферические капли  попадали в сборник микрогранул, заполненный горячим жидким маслом при постоянном перемешивании, и выдерживались определённое время, что позволило получить микросферы правильной сферической формы размером от 300 до 1000 мкм (рис. 7.1).

Полученные микрокапсулы отмывались от масла и просушивались. В процессе промывки и подсушивания капсулы  не теряли сферической формы. Размер частиц высушенных капсул составлял 150-200мкм (рис. 7.2).

Получение микрокапсул  на основе биологически активных полимеров и сверхкритических растительных экстрактов.

Технология сверхкритической флюидной экстракции позволяет получать все экстракты и ингредиенты, что и традиционные технологии, но более высокого качества и управляемого состава. Между тем, многие из биологических соединений, входящих в состав флюидных экстрактов, неустойчивы. Нестабильность таких соединений может привести к многочисленным нежелательным последствиям, в том числе к образованию неконтролируемых, вредных для здоровья продуктов химических превращений.

Один из наиболее перспективных  путей решения этой задачи - микрокапсулирование экстрактов в оболочки из природных биополимеров, в частности, ионотропное желирование с образованием оболочек из полиэлектролитных хитозан – альгинатных комплексов.

Этот путь имеет ряд очевидных  преимуществ перед традиционными  методами микрокапсулирования с использованием желатина или синтетических полимеров, а именно:

• возможность получения микрокапсул, оболочки которых обладают собственной биоактивностью;
• способность оболочки к биоразложению с образованием безвредных для организма метаболитов;
• возможность контролируемого высвобождения биологически активных веществ за счет регулирования проницаемости оболочки;
• удобство применения микрокапсул, связанное со способностью мягкой гелевой оболочки достаточно легко разрушаться при механическом воздействии непосредственно в процессе использования;
• относительная простота организации технологического процесса микрокапсулирования с использованием доступного российского сырья;
• маркетинговая привлекательность изделий, содержащих микрокапсулы.